Búsqueda de nuevas vías de señalización en el desarrollo de disquinesias inducidas por levodopa

FERRARIO, JUAN ESTEBAN

Mar del Plata

Simposio; 45° reunion conjunta SAFE-SAIC-SAFIS; 2013

SAFE - SAIC - SAFIS

La Enfermedad de Parkinson (EP) afecta al 2% de las personas mayores de 60 años y representa la segunda enfermedad neurodegenerativa en prevalencia a nivel mundial. El proceso degenerativo afecta primordialmente a las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta (SNpc), que inervan el estriado. Los signos clínicos motores de la EP (aquinesia, rigidez, temblor y desbalance postural) se presentan cuando más del 50% de las neuronas de la SNpc han desaparecido, proceso que continúa activamente después del diagnóstico y a pesar del tratamiento. La administración del precursor de dopamina (DA), L-DOPA (o levodopa) es la terapia farmacológica sintomática más efectiva. Su administración crónica produce una respuesta terapéutica favorable en la mayoría de los enfermos durante varios años, pero a medida que la enfermedad progresa y el tratamiento se prolonga, mas del 80% de los pacientes desarrolla severos efectos adversos entre los que se destacan fluctuaciones de la respuesta terapéutica y movimientos involuntarios anormales, llamados ?disquinesias?. A pesar de su alta incidencia y relevancia clínica son escasos los conocimientos acerca de los mecanismos moleculares que subyacen a estos movimientos anormales, y no existen estrategias terapéuticas efectivas para su control. Por todo esto, uno de los grandes objetivos globales en la lucha contra la EP es profundizar en el estudio de los mecanismos patofisiológicos básicos que contribuyen al desarrollo de las disquinesias para establecer las bases de nuevas intervenciones terapéuticas. En nuestro laboratorio venimos trabajando desde hace varios años en los efectos del tratamiento crónico con L-DOPA en el cerebro parkinsoniano. Hemos puesto a punto un modelo en rata y ratón para estudiar disquinesias, y hemos estudiado cambios en la expresión génica inducida por L-dopa en cerebros parkinsonianos, que nos permitieron postular nuevas moléculas potencialmente involucradas en el proceso. Entre ellas se destaca Pleiotrofina (PTN) y su receptor RPTPz-b. PTN aumenta su expresión con el tratamiento con L-DOPA pero aumenta aún más en animales disquinéticos. Analizando la cascada de señalización que regula PTN vía RPTPz-b postulamos que Fyn podría también estar involucrada en el proceso. Analizamos los niveles de marcación y de fosforilación de Fyn en disquinesias y desarrollamos el modelo de disquinesias en ratones mutantes (KO) de Fyn. Por otra parte, dado que Fyn es una molécula con alta participación en la reestructuración plástica del citoesqueleto, analizamos cambios a nivel estructural en animales disquinéticos. Valiéndonos de ratones transgénicos que expresan moléculas reporteras fluorescentes específicamente en las neuronas estriatales tipo D1 o tipo D2, analizamos la citoarquitectura sináptica en ambos tipos neuronales. Encontramos que en un contexto de lesión nigroestriatal y disquinesias ocurren importantes cambios en cuanto a la disminución y el rebrote selectivo de las conexiones sinápticas, inferida a partir del número de espinas dendríticas. Los resultados que presentaré, sostienen la hipótesis de que la vía PTN/RPTPz-b/Fyn participa en el proceso de disquinesias. Por otra parte, los cambios en la conectividad sináptica de manera diferencial de las neuronas D1 y D2 nos permiten inferir que ambas observaciones podrían estar relacionadas y que participarían en el desarrollo de disquinesias inducidas por levodopa, abriendo un novedoso campo de investigación e intervención farmacológica.