Diferencias sexuales en el efecto antinociceptivo de la morfina: participación del sistema GABAérgico

PEDRÓN V; VARANI A. P; BALERIO G. N

Jornada; 1º Encuentro de estudiantes de Farmacia, Bioquímica y otras Ciencias de la Salud; 2011

Diferencias sexuales en el efecto antinociceptivo de la morfina: Participación del sistema GABAérgico. Pedrón V.1; Varani A.1; Balerio G1-2 - 1ININFA (CONICET); 2Cát. de Farmacología (Facultad de Farmacia y Bioquímica-Universidad de Buenos Aires).   INTRODUCCIÓN: Tanto el baclofen (BAC), agonista selectivo de los receptores GABAB, como la morfina (MOR), agonista selectivo de los receptores opioides, producen un efecto analgésico dosis  dependiente. Estudios previos de nuestro laboratorio evidenciaron una interacción entre los sistemas GABAérgico y opioide involucrada en el efecto analgésico del BAC (Balerio & Rubio, 2002). Por otro lado, se sabe que existen diferencias sexuales con respecto a diversas respuestas farmacológicas de la MOR: analgesia (Cicero, Nock, & Meyer, 1997), tolerancia a la analgesia (Craft, Stratmann, Bartok, Walpole, & King, 1999), temperatura corporal (Kest, Adler, & Hopkins, 2000), actividad locomotora (Stewart & Rodaros, 1999), etc. Estas diferencias se refieren en general, a una mayor sensibilidad a los efectos de la MOR en los machos con respecto a las hembras.   OBJETIVOS: Estudiar las diferencias sexuales en el efecto antinociceptivo de la MOR y la posible participación del sistema GABAérgico desde dos abordajes: farmacológico y genético. MATERIALES Y MÉTODOS: Abordaje farmacológico: Se utilizaron ratones Swiss Webster albino prepúberes de ambos sexos. Se determinaron los efectos antinociceptivos (% MIP: % de la máxima inhibición posible) de la MOR (1, 3 y 9 mg/kg; sc) en animales pretratados con solución salina, con BAC (2 mg/kg, ip), y con el antagonista selectivo de los receptores GABAB 2-OH-saclofen (SAC) (0.3 mg/kg, intracisternamagna). Abordaje genético: Se utilizaron ratones knockout (KO) deficientes en la subunidad GABAB(1) de los receptores GABAB y sus respectivos controles wild-type (WT) de ambos sexos y se determinaron los efectos antinociceptivos (% MIP) de la MOR (1, 3 y 9 mg/kg; sc).  Los % MIP se obtuvieron utilizando dos modelos experimentales de nocicepción: a) placa caliente (Eddy & Leimbach, 1953) y b) inmersión de la cola (Simonin et al., 1998). RESULTADOS: Abordaje farmacológico: En los ratones macho normales el BAC potenció el efecto antinociceptivo de la MOR 1, 3 y 9 mg/kg en un 16% (p<0,01); 31% (p<0,001) y 35% (p<0,001), respectivamente mediante el test de inmersión de la cola, mientras que en el test de la placa caliente el efecto antinociceptivo de la MOR 3 y 9 mg/kg se potenció en un 24% (p<0,001) y 43% (p<0,001), respectivamente. En las hembras, el BAC potenció el efecto antinociceptivo de la MOR 9 mg/kg en un 17% (p<0,05) sólo en placa caliente. Por otro lado, en los machos, el SAC atenuó el efecto antinociceptivo de la MOR 9 mg/kg en un 37% (p<0,001) y en un 14% (p<0,001) mediante los test de inmersión de la cola y placa caliente respectivamente. En las hembras, el SAC atenuó el efecto antinociceptivo de la MOR 9 mg/kg en un 19% (p<0,01) solo en la placa caliente. Abordaje genético (resultados preliminares): En los ratones macho WT se observó un efecto antinociceptivo dependiente de la dosis, mientras que en los ratones KO desaparece este efecto en ambos test. En las hembras no se observaron diferencias en el efecto antinociceptivo entre genotipos. DISCUSIÓN: El hecho de que la potenciación del efecto antinociceptivo de la MOR ejercida por el BAC, y el antagonismo del mismo ejercido por el SAC, sean más marcados en machos que en hembras, podría estar relacionado con las diferencias sexuales documentadas para la respuesta analgésica de la MOR. Por otro lado, el hecho de que el efecto antinociceptivo de la MOR desaparezca en los ratones macho KO y que en las hembras no haya diferencias en dicho efecto entre genotipos, refuerza las evidencias previas encontradas acerca del dimorfismo sexual en la respuesta analgésica de la MOR. CONCLUSIONES: Teniendo en cuenta el abordaje farmacológico, nuestros resultados sugieren que el sistema GABAérgico participaría en el efecto antinociceptivo de la MOR tanto en machos como en hembras. Con respecto al abordaje genético, si bien nuestros resultados son preliminares, mostraron una posible participación de los receptores GABAB en el efecto antinociceptivo de la MOR en los ratones machos pero no en las hembras.