El tratamiento crónico con efavirenz disminuye su propia absorción intestinal y su distribución al sistema nervioso central al modificar los niveles de expresión del transportador de eflujo BCRP

PERONI RN; DI GENNARO SS; HOCHT C; CHIAPPETTA DA; RUBIO MC; SOSNIK A; BRAMUGLIA GF

Mar del Plata

Congreso; XLII Reunión Anual de SAFE; 2010

Sociedad Argentina de Farmacología Experimental

El efavirenz (EFV) es un anti-VIH que reduce la carga viral en el sistema nervioso central. Previamente, demostramos que el tratamiento oral crónico con este fármaco aumenta la expresión del transportador de eflujo BCRP en linfocitos, en intestino delgado y en la barrera hemato-encefálica (BHE) y que a su vez EFV es sustrato del transportador. El objetivo de este trabajo fue analizar si la sobreexpresión de BCRP afecta el pasaje de EFV a través del intestino y de la BHE. Ratas macho Sprague-Dawley recibieron 20 mg/kg de EFV o de su vehículo (Pluronic F127 10%) p.o. una vez al día durante 5 días. Los ensayos se realizaron el último día de administración ó 24 hs después. La permeabilidad intestinal se midió en sacos de íleon evertidos. El pasaje a través de la BHE de una dosis extra de EFV 20 mg/kg i.v. se evaluó por microdiálisis en el hipocampo. El EFV se cuantificó por HPLC-UV y la expresión de BCRP por Western Blot. El eflujo de EFV (1 mM) en el íleon disminuyó drásticamente en las ratas tratadas con EFV (96±3 % y 90±2%, respectivamente; p<0.001, n=3) al quinto día, mientras que la reducción fue mucho menos marcada 24 hs después (26±3% y 15±2%, respectivamente; p<0.05, n=3). Además, el área bajo la curva de EFV disminuyó significativamente en el sistema nervioso central (44±5%, p<0.01, n=5) mientras que aumentó en plasma (47±6%, p<0.05, n=5) en las ratas tratadas crónicamente con el antirretroviral al quinto día. Sin embargo no se encontraron modificaciones con respecto a los controles cuando los ensayos sedificaciones con respecto a los controles cuando los ensayos se realizaron un día después. Notoriamente, la expresión de BCRP observada al quinto día disminuyó significativamente luego de 24 hs tanto en íleon (42±5%; p<0.05) como en BHE (75±7%; p<0.01). Nuestros resultados sugieren que el tratamiento crónico con EFV, al modificar reversiblemente la abundancia de BCRP, altera su propia biodisponibilidad oral y distribución al sistema nervioso central, contribuyendo a las variaciones en su eficacia terapéutica.