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VIRGINIA NOVARO

2020-05-22/2023-05-22

Biológica

Salud humana

Principales logros del proyecto. 1) Encontramos que la expresión y fosforilación tumoral de la proteína ribosomal S6 (pS6), downstream mTOR, se asocia con peor pronóstico.Previamente habíamos demostrado que el nivel tumoral de pS6 determina qué tumores de mama responderán a la incorporación de inhibidores de PI3K/AKT/mTOR a la terapia endócrina neoadyuvante (Polo LM et al. 2015). Siguiendo con esa línea, analizamos un set de 39 tumores de mama localmente avanzados del Hospital Provincial de Neuquén que fueron tratados con quimioterapia neoadyuvante por 6 meses y luego radioterapia con una media de seguimiento de 4,9 años. Observamos una tendencia a una correlación positiva entre los niveles tumorales de pS6 y de pRb y a que la mayor expresión tumoral de pRb (pre-tratamiento) se asocie con la presencia de ganglios positivos. Ambos, pS6 y pRb, reducen su nivel tumoral luego del tratamiento neoadyuvante con quimioterapia, y lo más interesante, es que 2/3 pacientes con alto pS6 y alto pRb son los que progresan antes. Tanto nuestros resultados en la población piloto como los datos públicos del Protein Atlas indican que altos niveles de pRb se asocian con peor sobrevida. Por otro lado, en un set de 55 tumores de mama del Instituto Fleming encontramos que una mayor expresión tumoral de pS6 tiende a asociarse con mayor grado de Nottingham y además que pS6 se expresa mayormente en los ganglios que en el tumor primario de la misma paciente. Coherente con nuestros resultados, realizando un análisis bioinformático en aproximadamente 400 pacientes de la base de datos Xena con datos de RNAseq del TCGA para cáncer de mama invasivo, encontramos que S6K1, quinasa que fosforila y activa a S6, se expresa mayormente en tumores luminales B respecto a los luminales A, siendo los tumores luminales B de mayor índice de Ki67 y peor pronóstico; y que una mayor expresión de MTOR se asocia con peor sobrevida global. 2) Encontramos que las líneas resistentes endócrinas y a los inhibidores de CDK4/6 presentan alta sensibilidad a inhibidores de mTOR. En modelos experimentales de las líneas celulares T47D y MCF7 observamos que la desregulación en pS6 y pRb está involucrada en la resistencia terapéutica inducida por agentes endócrinos e inhibidores de CDK4/6. Además, todas las líneas resistentes presentan adicción a las vías de PI3K/AKT/mTOR & CDK4/6/Rb por lo que logramos un mayor efecto antitumoral al combinar con un inhibidor downstream (mTOR) que con un inhibidor upstream (PI3K). Con estos resultados, especulamos que la activación de las proteínas pS6 y pRb podría asociarse con la resistencia a inhibidores de CDK4/6 observada en la clínica. Por último debemos destacar que recientemente incorporamos a 5 pacientes en tratamiento con inhibidor de CDK4/6 del Fleming para testear microRNAs específicos en tumor y sangre periférica antes y despues de iniciado el tratamiento. Estas, y las sucesivas pacientes que incorporemos, serán seguidas cada 3 meses por 3 años.