IBYME   02675
INSTITUTO DE BIOLOGIA Y MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
informe técnico
Título:
INFORME TECNICO AVANCE 1-PICT 2015-2315
Autor/es:
CECILIA PERRONE, MARINA RIGGIO, MARÍA LAURA POLO, MARÍA MAY, MARÍA JIMENA RODRIGUEZ, DIEGO KAEN, EDUARDO RICHARDET, CLAUDIA LANARI Y VIRGINIA NOVARO.
Fecha inicio/fin:
2017-01-06/2020-01-06
Naturaleza de la

Producción Tecnológica:
Biológica
Campo de Aplicación:
Salud humana
Descripción:
Como resultados más novedosos podemos mencionar en los dos grupos de pacientes con cáncer de mama avanzado analizados, uno de 46 muestras del Centro Oncológico Riojano Integral y del Instituto Nacional de Córdoba y otro de 39 pacientes del Hospital Provincial de Neuquén, que aquellas pacientes que presentan mayor nivel citosólico de AKT2 en las células tumorales son las que progresan más rápido con la enfermedad.Anteriormente, habíamos demostrado que la terapia neoadyuvante endocrina en 24 pacientes con tumores de mama luminales, indujo una reacción estromal con infiltrado de fibroblastos positivos para la proteína S6 fosforilada en Ser240/244 (pS6). Más recientemente encontramos que la presencia de pS6 estromal también se asocia con la respuesta neoadyuvante a quimioterapia en 39 pacientes evaluadas antes y despues de la quimioterapia, es decir en tumores con pS6 estromal hay mayor reducción del tamaño tumoral. Sin embargo, las pacientes con pS6 estromal presentan menor sobrevida global. Nosotros especulamos que esto se debe a que el estroma reactivo pS6-positivo y la reacción estromal asociada la presencia de aSMA, además de favorecer la respuesta terapéutica, podrían estar implicados en la recurrencia tumoral.En los modelos experimentales de cáncer de mama utilizados encontramos que mientras AKT1 regula proteínas relacionadas con proliferación celular, AKT2 regula proteínas relacionadas con migración e invasión celular y tambien se asocia con un fenotipo más agresivo de las líneas celulares tanto en cultivo como en xenotransplantes.Los resultados obtenidos hasta el momento nos llevan a plantear que AKT es un efector clave dentro de la vía de PI3K/AKT/mTOR en el cáncer de mama y que a medida que la enfermedad progresa, se produce un switch de preponderancia de AKT1 hacia AKT2, que resulta en una mayor agresividad tumoral. Este desbalance entre isoformas de AKT sería por una regulación de AKT1 sobre AKT2, pero aún se desconoce si es a nivel génico, proteico y/o de localización subcelular. Dado que no siempre las mutaciones en PIK3CA se asocian con un aumento en la actividad de la vía, especulamos que las pacientes cuyos tumores presenten niveles o localización subcelular de AKT1 y/o de AKT2 alterados, serían aquellas que progresen antes. Por esto proponemos un valor pronóstico para la evaluación histológica de AKT1 y AKT2 en el cáncer de mama.Encontramos además que el switch de regulación de la vía PI3K/AKT/mTOR podría ser a distintos niveles en las células tumorales que escapan a los distintos tratamientos. En este sentido, tenemos evidencias que sugieren que los inhibidores endócrinos, de PI3K/AKT/mTOR y de CDK4/6 podrían afectar diferencialmente la activación de la vía en células sensibles y resistentes. Por ello, consideramos que la evaluación del estado funcional en los puntos clave de regulación de la vía, como las isoformas de AKT y pS6 downstream, sería crucial para el diseño de combinaciones terapéuticas más efectivas. Nuestra hipótesis es que la desregulación a nivel de AKT1 es suficiente para alterar la sensibilidad endócrina en células de cáncer de mama.