ITA2 PICT 2012-2014. Activación de la vía PI3K/AKT por FGF2: participación en la progresión y regresión de carcinomas mamarios

VIRGINIA NOVARO

2013-01-11/2016-12-30

Biológica

Salud humana

El objetivo de nuestro Laboratorio es estudiar el rol de las proteínas quinasas, en particular el rol de la vía de PI3K/AKT/mTOR y su interacción con la vía de FGF2/FGFR, en el desarrollo del cáncer de mama. Utilizando diversos modelos preclínicos y un abordaje experimental, nos avocamos a dos eventos cruciales de la carcinogénesis mamaria. Por un lado demostramos la participación de las vías de PI3K/AKT/mTOR y de FGF2/FGFR en la progresión a variantes tumorales que crecen independiente de la estimulación hormonal, es decir en la transformación a la hormono-independencia. Por otro lado, nos interesa determinar cómo y en qué tipo de tumores mamarios la inhibición de las vías PI3K/AKT/mTOR y FGF2/FGFR con agentes específicos, puede contribuir a la terapia hormonal, o incluso reemplazarla cuando esta deja de ser efectiva en inducir la regresión en los tumores resistentes endócrinos. Por un lado, logramos sobreexpresar y silenciar específicamente las isoformas Akt1 y Akt2 así como variantes de distinto peso molecular del FGF2, lo que nos permitió evaluar el fenotipo tumoral generado tanto en un modelo de carcinomas mamarios murinos inducidos con medroxiprogesterona como en líneas humanas de cáncer de mama. Por otro lado logramos generar variantes de líneas celulares humanas resistentes a la terapia endócrina, para evaluar la interacción entre los receptores hormonales y las vías de PI3K/Akt/mTOR y FGF2/FGFR en la generación de resistencia terapéutica.En este contexto, en el año 2014 iniciamos dos estudios clínicos observacionales: 1) dedicado a evaluar retrospectivamente si el nivel de activación de la vía PI3K/AKT/mTOR se relaciona con el grado de respuesta tumoral a la terapia endócrina en muestras de pacientes con cáncer de mama receptores hormonales positivos y 2) dedicado a evaluar retrospectivamente las características del estroma tumoral luego del tratamiento con agentes quimioterapéuticos en muestras de pacientes con cáncer de mama de diversos estadíos tumorales. Dichos estudios se están llevando a cabo en colaboración con tres hospitales del interior del país (Hospital Provincial de Neuquén, Centro Oncológico Riojano Integral y Instituto Oncológico Nacional de Córdoba) y con la clínica Mayo (Jacksonville, USA).En los modelos experimentales demostramos que los tumores mamarios resistentes a la terapia con antiprogestágenos sobreexpresan las variantes de alto peso molecular del factor FGF2. Uno de los objetivos específicos del plan de trabajo era determinar el rol de las isoformas de Akt y de FGF2 en la resistencia a la terapia hormonal en cáncer de mama. Los resultados obtenidos en esta parte del proyecto son fundamentales para establecer el rol de las isoformas de Akt y de FGF en la resistencia hormonal de manera de trabajar para el desarrollo de alternativas terapéuticas para las mujeres que desarrollan resistencia a la terapia hormonal.