Regulación de la proteína p21WAF1/CIP1 inducida por progestágenos en células de cáncer de mama.

ROCIO VICARIO; MARÍA C. DÍAZ FLAQUÉ; WENDY BEGUELIN; CECILIA J. PROIETTI; MARTÍN A. RIVAS; TKACH, MERCEDES; EDUARDO CHARREAU; ROXANA SCHILLACI; PATRICIA V. ELIZALDE

Jornada; Jornadas del Roffo; 2010

Instituto de Oncologia Angel Roffo

La progesterona juega un rol esencial en la proliferación y diferenciación de las células del epitelio mamario. Existe además una fuerte evidencia que demuestra la participación de los progestágenos en la carcinogénesis de la glándula mamaria. De acuerdo a la teoría clásica, el receptor de progesterona (RP) actúa como factor de transcripción dependiente de ligando modulando la expresión de numerosos genes. Además de los efectos transcripcionales clásicos del RP activado se han descripto una serie de efectos rápidos o no-genómicos del receptor sobre diversas vías de transducción de señales. En particular, en nuestro laboratorio se ha demostrado que el progestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA) es capaz de inducir la activación transcripcional de la proteína Stat3 y activar la expresión de genes que carecen de  elementos respondedores a progesterona (PRE) en su promotor. Un gen clave en el control de la proliferación celular, es el p21 WAF1/CIP1. Numerosos autores han demostrado el rol de p21 en cáncer. Estudios recientes sugieren que, bajo ciertas condiciones, p21 es capaz de promover la proliferación celular y la oncogénesis. Por otro lado la sobreexpresión de p21 se ha asociado a la resistencia al Tamoxifeno en cáncer de mama. El promotor de p21 carece de PRE y se ha visto que es regulado por progestágenos. Teniendo en cuenta estos antecedentes, en este trabajo demostramos que el MPA induce la expresión p21 en células murinas de cáncer de mama C4HD y en la línea celular de cáncer de mama humano T47D mientras que no es capaz de inducir la expresión de p21 en la línea celular T47D-Y que carece de RP,  pero si en las T47D-YB, células T47D-Y tranfectadas con la isoforma B del receptor de progesterona. Mediante ensayos de luciferasa con una construcción del promotor de p21, demostramos que el MPA induce la activación transcripcional de p21. Por otro lado demostramos que el pre-tratamiento con inhibidores farmacológicos de ErbB2, Src, Akt y MAPKs redujeron la expresión de p21 inducida por MPA sugiriendo que estas vías estarían involucradas en la regulación de esta proteína por progesterona. En conclusión en este trabajo demostramos que los progestágenos inducen la expresión de p21 a través de la activación de distintas vías de señalización en células de cáncer de mama.