Caracterización de un modelo de ratones con hipersecreción de la hormona gonadotrofina coriónica humana (hCG).

RULLI SB

Rosario

Conferencia; XXX Reunión Anual de la Sociedad de Biología de Rosario; 2010

Sociedad de Biología de Rosario

Los modelos de ratones transgénicos han llevado a una nueva dimensión al estudio de la fisiología reproductiva. Con el fin de lograr una elevada actividad de LH/hCG circulante hemos desarrollado dos líneas de ratones transgénicos portadores de los genes de las subunidades alfa y beta de hCG, bajo el promotor universal Ubiquitina C. Ratones portadores de la subunidad beta de hCG (hCGb+) producen moderados niveles de hCG bioactiva, producto de la dimerización de la subunidad hCGb transgénica y la subunidad alfa endógena de la hipófisis. Mientras que los machos hCGb+ son fértiles, las hembras presentan pubertad precoz e infertilidad debido a alteraciones en el ciclo estral y defectos en la estructura uterina. Los ovarios se muestran con quistes hemorrágicos ocasionales y altamente luteinizados como consecuencia de la activa estimulación con hCG. Estos animales producen elevados niveles circulantes de andrógenos, estrógenos y progesterona desde edades tempranas del desarrollo sexual. A edades avanzadas, las hembras desarrollan hiperprolactinemia acompañada de macroprolactinomas y tumores mamarios metastáticos. El modelo de ratones doble transgénicos hCGab+ produce una excesiva secreción de la forma dimérica de hCG. Esta condición permitió identificar fenotipos patológicos que no se habían manifestado en el modelo de simple transgénicos. Hemos observado que las hembras también presentan pubertad precoz, infertilidad y significativas alteraciones en el perfil de hormonas esteroideas circulantes desde edades tempranas de la maduración sexual. La principal característica que diferencia este modelo con el del simple transgénico es el desarrollo de tumores de ovario de tipo teratoma, compuestos de tejidos derivados de las tres capas embrionarias, que imita desordenadamente el desarrollo embrionario. Estos tumores surgen a partir de la activación partenogenética de los ovocitos dentro del ovario. En cuanto a los machos, la hipersecreción crónica de hCG causa hiperplasia/hipertrofia de las células de Leydig de origen fetal, hiperandrogenismo, infertilidad y severas alteraciones en los órganos reproductivos masculinos.  Hemos demostrado además, que la  hipersecreción de hCG en machos produce una inhibición persistente sobre la síntesis y secreción de FSH, a través de alteraciones a nivel de la hipófisis y del hipotálamo, que no revierten con la castración o con el bloqueo de la acción androgénica por flutamida. Este efecto se debería a una mayor exposición a esteroides del sistema neuroendócrino durante etapas tempranas de diferenciación sexual.