LA INTERACCIÓN ENTRE PROTEÍNAS Y GLICANOS

CROCI DO; RUBINSTEIN N; SALATINO M; ILARREGUI JM; TOSCANO MA; CROCI, MC; RABINOVICH GA

Mar del Plata

Congreso; LIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica y LVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2009

Sociedad Argentina de Investigación Clínica y la Sociedad Argentina de Inmunologìa

Uno de los desafíos de la biología tumoral consiste en la búsqueda de mecanismos que vinculen fenómenos de hipoxia y angiogénesis. En función del papel crítico de galectina-1 (Gal1) en la progresión tumoral investigamos su relevancia en fenómenos de neovascularización. Gal1 se une a células HUVEC principalmente en N-glicanos (P<0,05) promoviendo a proliferación (p<0,05), migración/invasion (p<0,01) y tubulogénesis (p<0,01) a través de mecanismos dependientes de la activación de las vías de señalización de PI3K-Akt y Erk1/2 (p<0,01). Por otro lado, observamos que Gal1 se encuentra asociada a VEGFR2 e induce su segregación en estructuras tipo “lattices”. En tal sentido, La migración y tubulogénesis inducidas por Gal-1 se inhiben con anticuerpos anti-VEGFR2 (P<0,01). A los fines de evaluar la regulación de la expresion de Gal1 se incubaron células de Sarcoma de Kaposi (KS) en condiciones de hipoxia (1% O2), observandose un marcado incremento de la expresión dependientes de la activación de NF-kB e independiente de HIF-1a observandose un marcado incremento de la expresión dependientes de la activación de NF-kB e independiente de HIF-1a ma de Kaposi (KS) en condiciones de hipoxia (1% O2), observandose un marcado incremento de la expresión dependientes de la activación de NF-kB e independiente de HIF-1akB e independiente de HIF-1a (p<0,01). Dicha expresión de Gal1 fue crítica para el crecimiento y la neovascularización de tumores KS (p<0,01). La relevancia fisiopatológica de estos hallazgos fue determinada a través del bloqueo de la expresión de Gal1 mediante shRNAs la cual logró inhibir la capacidad angiogénica de tumores KS in vivo (p<0,05) e in vitro (p<0,01). Más aún, el análisis inmunohistoquímico de diversas patologías vasculares humanas reveló que Gal1 se expresa selectivamente en patologías malignas (n=41) (p<0,05), confirmando el impacto clínico de nuestras hallazgos. En conjunto, estos Resultados sugieren que Gal1 participaría activamente en la generación de un microambiente tumoral pro-angiogénico, en el cual la hipoxia, a través de la expresión de Gal1, afectaría la biología de las células endoteliales promoviendo la neovascularización y el crecimiento tumoral. El presente estudio sugiere además nuevos enfoques en el diagnóstico y terapia de tumores