La progesterona regula la expresión del inflamasoma luego de una lesión espinal: implicancias para el desarrollo de dolor neuropático

RAGGIO MC; RAGGIO MC; GONZALEZ SUSANA; GONZALEZ SUSANA; CORONEL MF; CORONEL MF

Buenos Aires

Congreso; II Congreso Internacional de Actualización y Controversias en Dolor; 2017

Fundación Grupo de Alivio al Dolor de Argentina (GADA)

La progesterona regula la expresión del inflamasoma luego de una lesión espinal: implicancias para eldesarrollo de dolor neuropáticoM.C. RAGGIO1, M.F. CORONEL1, S.L. GONZALEZ1,1 Laboratorio de Nocicepción y Dolor Neuropático IBYME-CONICET. El dolor neuropático es unaconsecuencia devastadora de la lesión medular y resulta refractario a lostratamientos disponibles. La activación de células gliales y la producción demediadores pro-inflamatorios, como las citoquinas IL- 1β  e IL-18,  juegan un rol clave en el desarrollo de estedolor crónico luego de la injuria.El proceso neuroinflamatoriodesencadenado luego de la lesión espinal involucra la activación de complejosmultiproteicos, denominados inflamasomas. El más estudiado es el del NLPR3,formado por oligomerización de la proteína NLPR3, la proteína adaptadora ASC yla pro-caspasa-1, cuya activación permite el clivaje proteolítico de IL-1β e-IL-18  a sus formas biológicamente activas. Estudios previos del laboratoriodemostraron que la progesterona (PG), un esteroide neuroactivo, ejerce efectosneuroprotectores y anti-inflamatorios y es capaz de prevenir el desarrollo dealodinia mecánica y térmica en modelos experimentales de dolor persistente.Para analizar si los efectosanti-inflamatorios de la PG se relacionaban con la modulación del inflamasoma,estudiamos los cambios temporales en la expresión de los componentes delcomplejo NLPR3 en la etapa aguda de la injuria espinal. Además, evaluamos laexpresión del receptor purinérgico P2X7, asociado a microglia, y que participade la señal que conduce a la activación del inflamasoma. Se utilizaron ratas machoSprague-Dawley (200-220g) controles (C) o con hemisección espinal a nivel de lavértebra torácica 13 que se  inyectarondiariamente con PG (16 mg/kg sc; HX+PG) o vehículo (HX) (n=8 animales porgrupo). Los animales se sacrificaron a diferentes momentos post lesión (1 y 3días) y los niveles de ARNm de NLPR3, ASC, IL-1b,IL-18 y P2X7 se determinaron en el asta dorsal espinal (epicentro de la lesión)mediante RT-PCR en tiempo real.Los animales HX mostraron unaumento significativo en los niveles de NLPR3 (p<0.05 vs C) e IL-1b (p<0.001 vs C) 1 día después de lainjuria, así como un claro incremento de P2X7 (p<0.01 vs C), ASC (p<0.001vs C), NLPR3 (p<0.001 vs C) e IL-18 (p<0.01 vs C), 3 días luego deinducida la lesión. Los animales HX+PG mostraron nivelessignificativamente menores de NLPR3 (p<0.01 vs C; p<0.05 vs HX) 3 días luegode la lesión, mientras que la expresión de P2X7, ASC e IL-18 se mantuvo envalores similares a los de animales controles (p>0.05 vs C; p<0.05 vs HXen todos los casos). Estos resultados sugieren que PG,modulando mecanismos espinales asociados a la activación del inflamasoma, puedeofrecer una promisoria alternativa terapéutica para prevenir el dolor crónico luegode una lesión espinal (PIP CONICET 576, Fundación René Barón, FundaciónWilliams).