NHIBIDORES DE HISTIDINA DECARBOXILASA ATENÚAN LA ACTIVIDAD PRO-ANGIOGÉNICA DE CÉLULAS DE LEYDIG TUMORALES: ¿POTENCIAL TERAPIA NEOADYUVANTE PARA EL TRATAMIENTO DE LEYDIGIOMAS?

LUIS A HARO DURAND; CAROLINA MONDILLO; MARIA LUISA VARELA; OMAR PIGNATARO; ADRIANA M B ABIUSO; MARCOS BESIO MORENO

Capital Federal

Congreso; XX Congreso de La Sociedad Argentina de Endocrinologia y Metabolismo; 2017

Sociedad Argentina de Endocrinologia y Metabolismo

Los tumores de células de Leydig (TCL) son un tipo poco común de tumores endócrinos que se originan en el intersticio testicular. Comprenden del 1-3% de las neoplasias testiculares en adultos, y el 4% en niños prepuberales, pero se ha reportado recientemente que su incidencia se encuentra en aumento, tanto en Argentina como a nivel mundial. En niños prepuberales, los síntomas incluyen feminización o virilización, dependiendo del esteroide mayoritario circulante. Los pacientes adultos presentan pérdida de libido, disfunción eréctil, infertilidad y/o ginecomastia. A pesar de que la etiología de los TCL es aún desconocida, múltiples estudios indican que la sobreexpresión de aromatasa (CYP19) en las células de Leydig tumorales, así como una producción excesiva de estrógenos (particularmente estradiol, E2) y del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), cumplen un papel importante en la tumorigénesis. Si bien los TCL son usualmente benignos, cuando malignizan en adultos responden poco a radio y quimioterapia, lo cual implica la necesidad de identificar nuevos blancos terapéuticos para su tratamiento. Múltiples trabajos han reportado que la Histidina Decarboxilasa (HDC), enzima que cataliza la conversión de L-Histidina en Histamina (HA), tiene un rol importante en el desarrollo de distintos tipos de tumores, incluyendo colorrectales (Francis et al, 2012), de mama (Tanaka et al, 2016), etc. A su vez, en nuestro laboratorio hemos reportado que la HA induce la proliferación de células de Leydig tumorales murinas; y de forma complementaria, que la inhibición selectiva de HDC disminuye la proliferación y síntesis de esteroides, tanto de progesterona como de E2. Además en nuestro laboratorio, observamos una alta expresión de HDC en TCL pediátricos (n=3) vs. controles normales de distintos estadios de madurez sexual (n=9). Sumado a estas evidencias, se ha descripto que ratones knock out para el gen de HDC poseen una angiogénesis incompleta (Ohtsu et al, 2003). Objetivo: Profundizar nuestros estudios previos acerca del papel de HDC en la biología de los TCL, evaluando particularmente su rol sobre la modulación de la angiogénesis, proceso imprescindible para el desarrollo tumoral. Metodología: Se empleó la línea de células de Leydig tumorales (CLT) de rata R2C, principal modelo utilizado para estudios in vitro de Leydigioma, debido a que la línea sobreexpresa CYP19 y produce en forma constitutiva niveles elevados de IGF-1 y E2 al igual que los TCL humanos. La capacidad angiogénica (CA) de las CLT R2C, y de un TCL pediátrico, se investigó in vitro evaluando la proliferacón de células del endotelio venoso umbilical humano (HUVECs). También se verificó la CA de las CLT R2C in vivo, analizando el grado de vascularización de membranas corioalantoideas de codorniz. La proliferación celular se evaluó mediante el ensayo de incorporación de 3[H]-Timidina. Resultados: Los medios condicionados provenientes de las células R2C estimularon la angiogénesis tanto in vitro (p