Regulación hormonal del escape tumoral en cáncer de mama: Progesterona regula la frecuencia de células T regulatorias y la expresión de galectina-1

MARIANA SALATINO; DIEGO O CROCI; JUAN M ILARREGUI; GERMAN BIANCO; MARTA A TOSCANO; GABRIEL A RABINOVICH

Mar del Plata

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La progesterona (Pg) ha sido asociada con fenómenos inmunosupresores y cáncer. El objetivo de este trabajo fue evaluar la capacidad de esta hormona de favorecer mecanismos de escape en cáncer de mama. Observamos que el tratamiento con el análogo de la Pg acetato de medroxiprogesterona (MPA) indujo la expresión de galectina-1 (Gal-1) en células de cáncer de mama humano MCF-7 (FI=2,3 C vs MPA) y T47D (FI=4,3) y en tumores mamarios murinos hormono-dependientes C4HD (FI=3) tanto a nivel proteico por Western blot como a nivel transcripcional por ensayos de actividad Luc (MCF-7, FI=3) y RT-PCR en tiempo real (T47D, FI=2,6). A su vez, observamos por citometría de flujo que el agregado de MPA a un cocultivo de MCF-7 con células mononucleares de sangre periférica indujo un incremento en la frecuencia de células T regulatorias (Tregs) CD4+CD25+FoxP3+ (0,5 vs 1,1%, p<0,05). Asimismo, el tratamiento de ratones con MPA determinó un aumento significativo en ganglios linfáticos de la expresión del marcador específico Foxp3 (FI=2,9, RT-PCR en tiempo real) y un aumento en Tregs (4,2 vs 6,9% p<0,05 por citometría de flujo) en ratones Balbc portadores del tumor C4HD. Cuando se trataron ratones C57BL6 con MPA el porcentaje de Tregs en ganglio aumentó de 6,8% a 10,8% (p<0,05), inducción que fue dependiente de Gal-1, ya que en ratones deficientes en esta proteína (Lgals-1-/-) el MPA no tuvo efecto. Finalmente, evaluamos el efecto que la Pg ejercía sobre la expresión tumoral de la quimiocina CCL22, involucrada en el reclutamiento de Tregs. El tratamiento con MPA indujo un aumento en la expresión de CCL22 en células tumorales humanas T47D (FI=2,4) y en el tumor C4HD (FI=2,1). En resumen, nuestros resultados indican que en cáncer de mama la Pg induce la expresión de Gal-1 y un incremento en la frecuencia de células Tregs las cuales serían reclutadas por la quimiocina CCL22 tumoral generando un estado de inmunosupresión lo que contribuiría a los efectos deletéreos de la Pg en cáncer de mama.