EFECTO DEL OLIGONUCLEOTIDO IMT504 EN MACHOS Y HEMBRAS, UN MODELO DE DESARROLLO ESPONTÁNEO DE MELLITUS DE DIABETES DEPENDIENTE DE INSULINA AUTOINMUNITARIA

NORMA ALEJANDRA CHASSEING; CARLOS LIBERTUN; STEFANIA BIANCHI; MILENA MASSIMINO; VICTORIA ADELA LUX-LANTOS,; ALEJANDRO MONTANER; DAN PEREZ; MARÍA SILVIA BIANCHI

Mar del Plata

Congreso; Reunión Conjunta Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC), Sociedad Argentina Inmunología (SAI) y Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE); 2016

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC), Sociedad Argentina Inmunología (SAI) y Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE)

Hemos demostrado que el Oligonucleótido inmunomodulador IMT504 induce una marcada recuperación en una diabetes toxica inducida por una única dosis alta de Estreptozotocina (STZ) en ratas macho, que se correlaciona con la expresión temprana de marcadores de células progenitoras (1) pero que no produce alteraciones de parámetros inmunes (2). El IMT504 también mejora la condición diabética en un modelo de diabetes immunodependiente inducida por múltiples dosis bajas de STZ en ratones (MLD-STZ), disminuyendo la glucemia y la reducción de infiltración leucocitaria en el islote. En este trabajo, se evaluó el efecto de IMT504 en un modelo de diabetes autoinmune espontánea utilizando ratones NOD (modelo estándar de oro).Se midieron las glucemias de Ratones NOD/LtJ de ambos sexos semanalmente a partir de la semana 10 para la detección del estado diabético del animal. La medición se rrealizo utilzando un glucómetro por medio de sangre de la cola, en condiciones basales. Las glucemias antes del inicio de la diabetes fueron de 114±3 mg/dl en las hembras y 121±3 mg/dl en los machos. Los animales cuyas dos mediciones de glucemias consecutivas superaron los 20mg/dl (Gly niveles ≥ 230 mg/d) fueron considerados diabéticos. Los ratones diabéticos fueron tratados con 4 series de 5 dosis diarias de IMT504 (20mg/kg/día sc) (IMT) o solución fisiológica como control diabético (DC) con 2 días de descanso entre series. De esta manera, se administraron un total de 20 dosis de IMT504. Las mediciones de glucemia fueron registradas para un total de 38 días. Al final del experimento, se realizaron pruebas de tolerancia a la glucosa (GTT) intraperitoneal (ip) (glucosa de 2 g/kg P.C. fue inyectada ip y se tomaron valores de glucemia a distintos tiempos 0, 10, 30, 60, 90, 120 minutos). Cinco días más adelante los animales fueron sacrificados, se recogió una muestra de sangre y se diseco el páncreas para determinaciones de la insulinemia y estudios histológicos respectivamente.Se observa que un 33% de los ratones machos (3/9) y hembras (2/6) mostraron reversión espontánea de la condición diabética mientras que el tratamiento con el IMT504 indujo una marcada mejoría en los valores de glucemia (disminuyeron) en el 70% de los ratones macho (7/10) y 78% de los ratones hembras (7/9). Si bien en ambos sexos los valores de glucemia aumentaron con el tiempo, los ratones machos que recibieron el tratamiento con el IMT504 mostraron una mejoría significativamente menor de dicho valor de Gly [repite medidas ANOVA; ns de interacción, tratamiento y efectos de tiempo, p < 0.05] mientras que en las hembras, sólo se observó un aumento del valor de Gly en ratones NOD no tratados [repetir medida ANOVA: interacción, p < 0.001, DC Gly (mg/dl): día 1: día vs de 254±19 16: 455±43 y día 37: 542±47, p < 0.05]. Por otra parte los niveles de Gly fueron significativamente inferiores en el grupo IMT desde día 16 [día 16 = DC: 455±43 vs IMT: 188±33, p < 0.001; día 37 = DC: 529±26 vs IMT: 236±72, p < 0.001]. Los GTTs mostraron una recuperación parcial en la captacion de glucosa en los grupos IMT de ambos sexos [machos = ANOVA: interacción: p < 0.01, 0 min = DC: 455±68 vs IMT: 248±31; 30 min = DC: 557±30 vs IMT: 301±54; 120 min DC: 561±28 vs IMT: 191±29, p < 0.05. Hembras = ANOVA: interacción: p < 0.05, 0 min = DC: 402±33 vs IMT: 213±41; 30 min = DC: 547±26 vs IMT: 278±27, p < 0.05].En conclusión estos resultados demuestran que el tratamiento con IMT504 promueve una mejora en la condición de diabetes en ratones NOD tanto machos como hembras, lo cual justifica futuras investigaciones a cerca de su mecanismo de acción.(1) Bianchi et al, Diabetologia 2010, 53:1184. (2) Bianchi et al, Diabetes Metab Res Rev. 2012; 28:156