LA HIPOXIA TUMORAL CREA, A TRAVES DE LA EXPRESION DE GALECTINA-1, UN MICROAMBIENTE PROPICIO PARA LA INDUCCION DE ANGIOGENESIS

D. O. CROCI; J. M. ILARREGUI; M. SALATINO; M. V. GIRART; M. A. TOSCANO; G. A. BIANCO; N. W. ZWIRNER; G. A. RABINOVICH

Mar del Plata

Congreso; LIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

Previamente demostramos que Galectina-1 (GaI1) promueve el crecimiento tumoral al incrementar la neovascularización en un modelo de Sarcoma de Kaposi (KS). Nuestro objetivo fue investigar la participación del microambiente tumoral en el proceso angiogénico promovido por Ga1-1. En primer lugar, determinamos que la hipoxia incrementa la expresión de Gal1 en células KS (p<0,01) a través de un mecanismo dependiente de NF-kB (p<0,05). Utilizando ensayos de tubulogénesis, demostramos que los medios condicionados de células KS hipóxicas, son más efectivos para inducir morfogénesis de células endoteliales (HUVEC) (p<0,05) Y que el bloqueo de la expresión de Gal-1, revierte este efecto. (p<0,05). Estudios recientes de nuestro laboratorio demuestran que Gal1 induce la generación de células dendríticas (DC) toleroqenicas. Teniendo en cuenta el impacto de un ambiente tolerogénico en la progresión tumoral, investigamos la capacidad de estas DCs de modular la neovascularización. Se inyectaron ratones B6 con Matrigel conteniendo 1x106 DCs diferenciadas en ausencia (DC) o presencia (DCGal1) de Gal1 ó 1,25-di-hidroxi-vitamina D3 (DCD3,) y DCs de ratones Lgals 1-/-(DCKO). Luego de .12 días se evaluó el contenido de hemoglobina y la vascularización, observándose una fuerte inducción de angiogénesis in vivo promovida por DCGal1 y DCD3 vs DC (p<0,05) . Confirmamos el papel critico de Gal1 en este efecto ya que DCKO fueron menos eficaces que DC en su capacidad de promover angiogénesis (p<0,05 vs DC). El análisis de los mecanismos involucrados reveló que Gal-1 induce un incremento de la proliferación y morfogénesis de HUVEC (p<O,01) a través de PI3K/Akt y ERK1/2 (p<0,01 ), no involucrando a p38, JNK, STAT3 o NF-kB. Estos resultados sugieren una conexión causal entre la expresión de Gal-1 inducida por hipoxia y la generación de DC tolerogénicas las cuales favorecen el crecimiento tumoral a través de la inducción de una respuesta inmune regulatoria y la promoción de angiogenesis.