IBYME   02675
INSTITUTO DE BIOLOGIA Y MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
EL ANTI-ONCOGEN P21 ES UN REGULADOR NEGATIVO DE LA EXPRESIÓN DE MICA
Autor/es:
LUCAS EZEQUIEL ROSSI; CAROLINA INES DOMAICA; MERCEDES BEATRIZ FUERTES; MARÍA VICTORIA GIRART; DAMIAN EZEQUIEL AVILA; GABRIEL ADRIAN RABINOVICH; NORBERTO WALTER ZWIRNER
Lugar:
La Falda, Cordoba
Reunión:
Congreso; LVI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2008
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Inmunología
Resumen:
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Diversas
células tumorales expresan ligandos del receptor NKG2D, lo que dispara la
citotoxicidad y secreción de IFN-g de células NK, linfocitos T gd
y ab CD8+. Entre ellos se destaca MICA, cuya expresión está regulada por
estímulos de daño al DNA (DNA damage pathway). Tal respuesta involucra
la activación de señales que activan a los anti-oncogenes p53 y p21.
Previamente, hemos demostrado que p53 (que se encuentra mutado en muchos
tumores) no participa en la regulación de la expresión de MICA. Por otro lado, p21
actúa como regulador del ciclo celular y puede ser activado por
determinados estímulos oncogénicos en forma dependiente o independiente de p53
(en este caso dependiente de p63 y/o p73, entre otros). Hasta
la fecha, se han publicado numerosos trabajos sobre la función de estos genes
durante la progresión tumoral y control del ciclo celular. Sin embargo, existe
escasa evidencia acerca del efecto de p21 en la regulación de moléculas
de importancia en la interfase tumor-sistema inmune. Objetivo:
investigar si la molécula p21 regula la expresión de MICA en células
tumorales. Para esto, nos planteamos dos estrategias experimentales: 1)
comparación de la expresión de MICA en células del adenocarcinoma humano de
colon HCT116 con p21 salvaje (wild type o wt) con células
HCT116 knock-out para p21 (p21-/-). Se analizó la expresión de
MICA por citometría de flujo y western blot; 2) sobre-expresión de p21 en
el carcinoma humano de pulmón NCI-H1299, transfectado establemente con un
sistema de promotor inducible por Ponasterona A. Se analizó la expresión de
MICA por citometría de flujo. Observamos una mayor expresión de MICA por
citometría de flujo en células HCT116 p21-/- (SFI=3,969±0,18) que en
células HCT116 wt (SFI=2,786±0,08; p=0,0251). Estos resultados
fueron corroborados por western blot. Asimismo, observamos una disminución en
la expresión de MICA en superficie celular en forma dependiente de los niveles
de p21 y del tiempo, en el sistema inducible (expresión relativa al
basal: 0,736±0,08 a 24 hs post inducción; 0,693±0,095 a 48 hs post inducción,
p<0,05; 0,598±0,160 a 72 hs post inducción, p<0,05). Estos
resultados indican que el anti-oncogen p21 es un regulador negativo de
la expresión de MICA. Por lo tanto, el silenciamiento de p21 generalmente
observado en muchos tumores, además de prevenir la interrupción del ciclo
celular tendría consecuencias sobre la expresión de ligandos activadores de
células NK y posiblemente sobre la inmunidad anti-tumoral.