PARTICIPACIÓN DE LA VÍA PI3K/AKT/mTOR EN LA GENERACIÓN DE RESISTENCIA ENDÓCRINA EN MODELOS EXPERIMENTALES DE CÁNCER DE MAMA

RIGGIO MARINA; LANARI CLAUDIA; POLO MARIA LAURA; MAY MARÍA; RODRIGUEZ MARÍA JIMENA; PERRONE MARÍA CECILIA; NOVARO VIRGINIA

Simposio; Ganando la Guerra contra el Cáncer; 2016

Los tumores de mama que expresan receptores de estrógenos (ER) y de progesterona (PR)son los más frecuentes. Las terapias dirigidas a bloquear la vía estrogénica son eficaces, sinembargo la resistencia a ese y otros tratamientos es uno de los mayores desafíos para el manejo deesta enfermedad.Debido a que existen pocos modelos experimentales para estudiar la generación deresistencia endócrina, el objetivo de este trabajo fue generar mediante presión selectiva variantescelulares derivadas de la línea de cáncer de mama humano T47D que fueran resistentes alantiestrógeno Tamoxifeno (T47D-TR) o al antiprogestágeno Mifepristona (T47D-MR), para estudiarel rol de la vía PI3K/Akt/mTOR y la interacción con los ER y PR en este proceso.Las líneas resistentes T47D-TR y T47D-MR presentaron una disminución en la expresión delER y del PR (p<0,05), una menor activación de la vía MAPK/ERK (pERK) y una mayor activación de lavía PI3K/Akt/mTOR (pS6) (p<0,05). También presentaron un aumento en la expresión de PKCα conrespecto a la línea T47D-wt (p<0,05). Además ambas líneas presentaron resistencia cruzada altratamiento con Tamoxifeno y Mifepristona.El estudio in vivo mostró que ambas líneas mantienen su resistencia a los respectivosinhibidores creciendo como xenotrasplantes. Los tumores T47D-MR presentaron mayor nivel depS6 y menor nivel de pERK con respecto a los tumores T47D-wt (p<0,05). Además, los tumoresT47D-MR mostraron mayor cantidad y reactividad del componente fibroblástico, el cual no sufre lareorganización tisular característica de los tumores T47D-wt luego del tratamiento con MFP.Este trabajo nos permitió generar y caracterizar modelos experimentales a partir de loscuales seguiremos estudiando el rol de la vía PI3K/AKT/mTOR y su interacción con otras vías deseñalización y con los receptores hormonales en la adquisición de resistencia endócrina paradiseñar estrategias terapéuticas combinadas para revertir o prevenir la resistencia endócrina.