IBYME   02675
INSTITUTO DE BIOLOGIA Y MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Participación del microARN-16 en la resistencia a terapias dirigidas en el cáncer de mama ErbB-2 positivo
Autor/es:
LEANDRO VENTURUTTI
Lugar:
Ciudad Autónoma de Buenos Aires
Reunión:
Jornada; Jornada de Oncología Experimental (SAIC); 2015
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas
Resumen:
La amplificación y/o sobre-expresión del receptor de membrana con actividad tirosina quinasa ErbB-2 se asocia a un subtipo agresivo de cáncer de mama (CM) denominado ?ErbB-2 positivo?. El Trastuzumab (TZ), un anticuerpo monoclonal dirigido contra el ErbB-2, y el Lapatinib, un inhibidor de la actividad tirosina quinasa del receptor, han probado su eficiencia en la clínica. No obstante, un importante número de pacientes presenta o desarrolla resistencia al tratamiento con éstos agentes. Por otra parte, los microARNs son ARNs cortos endógenos no codificantes, con funciones regulatorias sobre la expresión génica, y un rol clave en el desarrollo y progresión del cáncer. En el presente trabajo identificamos al microARN-16 (miR-16) como un potente supresor tumoral en CM, cuya expresión es inducida por TZ y Lapatinib, sólo en células sensibles a éstos tratamientos. Encontramos que las cascadas de señalización río abajo del ErbB-2 y el oncogén c-Myc son responsables de inhibir la expresión de miR-16, y que la incapacidad del TZ o Lapatinib de aumentar los niveles de miR-16 se asocia a fenómenos de resistencia. Resultados similares se obtuvieron en modelos de cáncer gástrico ErbB-2 positivo, otro tipo de cáncer donde el Trastuzumab se emplea como primera línea de tratamiento para estadíos avanzados. Por otra parte, mediante la combinación de análisis bioinformáticos y de ensayos de expresión génica a nivel global logramos identificar dos nuevos genes diana del miR-16, Ciclina J y FUBP1, responsables de los efectos antiproliferativos del miR-16. Además, revelamos que los niveles de expresión de miR-16 y FUBP1 en muestras de pacientes con CM ErbB-2 positivo pueden servir como predictores de la eficacia del tratamiento con TZ, y demostramos que la administración de miR-16 puede servir como una estrategia terapéutica novedosa y alternativa para el CM resistente a terapias dirigidas al ErbB-2. Nuestros estudios ofrecen una perspectiva molecular sobre los mecanismos que subyacen la eficiencia o resistencia a terapias anti-ErbB-2, y abren el camino para el desarrollo de nuevas y mejores opciones terapéuticas.