La nestorona, un agonista del receptor de progesterona, previene la inflamación y neurodegeneración en un modelo animal de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

MEYER M; GONZALEZ DENISELLE, MC; GARAY L; SITRUK WARE R; GUENNOUN R; SCHUMACHER, M; DE NICOLA A. F.

Congreso; LX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2015

El ratón Wobbler(Wr) presenta degeneración de motoneuronas espinales, astrogliosis ymicrogliosis. Para prevenir estas anormalidades, empleamos Nestorona, unsuperagonista del receptor de progesterona empleado en contracepción pero quetambién posee propiedades neuroprotectoras en modelos de isquemia cerebral ydesmielinización. Wr genotipificados de 5 meses de edad (wr/ wr) recibieron s.c200 mg/día/ratón de Nestorona en aceite de ricino por 10 días o vehículosolamente. Ratones controles (Ctl) NFR/NFR recibieron solo vehiculo. Los Wr sintratamiento (Tto) presentaron anormalidades de la médula espinal, tales comomotoneuronas vacuoladas, disminución de la inmunoreactividad para lacolina-acetiltransferasa, disminución de la glutamina sintetasa, aumento de laproteína ácida fibrilar de la glía (astrocitos GFAP+) y alteraciones en losestadios clínicos de la enfermedad (manos atrofiadas y dedos en flexión). Eltratamiento con Nestorona en Wr retrasó la progresión de estas alteraciones.Además, los Wr no tratados expresaron microgliosis Iba1+ (p<0.001 vs Ctl),altos niveles del ARNm para CD11b, marcador de microglia, (p<0.05 vs Ctl) yaumento del ARNm de los marcadores proinflamatorios TNFa (p<0.001 vs Ctl) eiNOS (p<0.01 vs Ctl). Estos parámetros se normalizaron en los Wr+Nestorona(Iba1+:p<0.001 vs. Wr sin Tto; CD11b:p<0.01; TNFa:p<0.01;iNOS:p<0.01). El ARNm para NFkB aumentó en la médula espinal de los Wr sinTto (p<0.05 vs Ctl) y disminuyó con Nestorona (p<0.05 vs Wr sin Tto). Laexpresión del ARNm para su inhibidor IkBa aumentó en los Wr Nestorona vs. Ctl yWr sin Tto (p<0.05 vs Ctl; p<0.05 vs. Wr sin Tto). Conclusiones: (a) laneuroinflamación jugaria un papel importante en la neurodegeneración; (b) laNestorona antagoniza los mediadores proinflamatorios y previene el desarrollode microgliosis y astrogliosis frenando la neuropatología de la médula espinaldel Wr.