Participación de la vía PI3K/Akt/mTOR en la progresión y regresión de carcinomas mamarios

VIRGINIA NOVARO

Mar del Plata

Congreso; SAIC, reunión anual 2015, Simposio Oncología; 2015

La activación de la vía PI3K/Akt/mTOR en el cáncer de mama se asocia conla resistencia terapéutica. Sin embargo, aún no hay consenso sobre cuáles son losindicadores de activación de la vía que tengan un valor pronóstico de la evolución de la enfermedad. Tampoco se sabe cómo se modifica la activación de la vía luego de las terapias sistémicas convencionales. El objetivo de nuestro laboratorio es estudiar el rol de mediadores de la vía PI3K/Akt/mTOR en la evolución del cáncer de mama. Utilizando diversos modelos preclínicos y un abordaje experimental, nos avocamos a dos eventos cruciales de la carcinogénesis mamaria. Por un lado demostramos la participación de la vía de PI3K/Akt/mTOR en la progresión a una variante tumoral que crece independiente de la estimulación hormonal, es decir en la transformación a variantes tumorales hormono-independientes y resistentes. Por otro lado, determinamos que en cierto tipo de tumores mamarios la inhibición de la vía PI3K/Akt/mTOR con agentes específicos puede contribuir, combinándose con la terapia endócrina, en inducir la regresión tumoral o incluso puede reemplazar a la terapia endócrina cuando la misma deja de ser efectiva. Recientemente, evaluamos el estado de activación de la vía PI3K/Akt/mTOR en muestras de pacientes con cáncer de mama de tipo luminal A (receptores hormonales positivo, HER2 negativo) que es el tipo más frecuente. En un estudio piloto evaluamos por inmunohistoquímica la expresión diferencial de las isoformas Akt1 y Akt2 y el nivel de actividad de la proteína ribosomal S6, downstream la vía PI3K/Akt/mTOR, en biopsias en parafina de pacientes con cáncer de mama en distintos estadios de la enfermedad. Actualmente estamos extendiendo este análisis a un número mayor de pacientes de distintos centros oncológicos del país, incluyendo pacientes que han recibido terapia convencional con agentes endocrinos o quimioterápicos. Con este abordaje, intentamos correlacionar diferentes marcadores moleculares de activación de la vía PI3K/Akt/mTOR tanto en el epitelio como en el estroma tumoral, con la evolución clínica de las pacientes. Los resultados obtenidos nos sugieren que mientras la activación de la vía PI3K/Akt/mTOR, determinada a través de los niveles de activación de Akt1 y S6, en el epitelio tumoral participa en el crecimiento tumoral, su activación en el estroma tumoral participa en la regresión tumoral post tratamiento endócrino. Este último fenómeno se produce porque luego de la terapia la activación de S6 en el estroma favorece la reacción estromal mediante la angiogénesis y el infiltrado de células inmunes e inflamatorias. Es decir, encontramos que los niveles de Akt1 y S6 estromal correlacionan con el grado de respuesta tumoral al agente endócrino. Por otro lado, la activación de Akt2 en el epitelio está asociada con un fenotipo más agresivo, que involucra la regulación de proteínas que participan en el remodelado tisular, la migración y la invasión celular, ej. B1-integrina, E-caderina, Vimentina, Metaloproteasas y FAK. La relevancia de estos resultados es que, dependiendo qué vías downstream se activen, y en qué compartimiento tumoral, el rol de PI3K/Akt/mTOR en la evolución de la enfermedad varía. Además, en base a estudios pre-clínicos experimentales, especulamos que en los casos donde la activación de la vía participe del proceso de regresión tumoral y en la reacción estromal luego de la terapia, la incorporación de agentes inhibitorios de la misma podría interferir con la respuesta terapéutica. Entonces, en base a estos resultados concluimos que el nivel y la localización de Akt y S6 tumoral permitirían hacer un pronóstico de la evolución de la enfermedad y predecir en la práctica clínica qué pacientes se podrían beneficiar con la incorporación de inhibidores selectivos de la vía.