La vía de PI3K/Akt, a través de la activación de las isoformas Akt1 o Akt2, regula diferencialmente la proliferación y la migración celular en cáncer de mama

MARINA RIGGIO, CECILIA PERRONE, MARÍA LAURA POLO, MARÍA MAY, ANA SAHORES, JIMENA RODRIGUEZ, DIEGO LUCAS KAEN, CLAUDIA LANARI Y VIRGINIA NOVARO.

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Anual de SAIC Mar del Plata, Argentina. Premios Cherny; 2015

SAIC SAFIS

PI3K/Akt es la vía más comúnmente mutada en tumores sólidos; alrededor del 70% de los tumores de mama presentan alguna mutación en esta vía y su activación se asocia con resistencia a terapias. Existen tres isoformas para Akt: Akt1, Akt2 y Akt3, con discrepancias sobre sus funciones específicas. Previamente demostramos que Akt1 induce el crecimiento hormono-independiente de tumores mamarios, por activación de la proteína ribosomal S6, y fosforilación de receptores hormonales en ausencia de ligando. El objetivo de este trabajo fue estudiar el rol diferencial de Akt1 y Akt2 en la progresión tumoral en dos líneas humanas de cáncer de mama, IBH-6 y T47D, y en muestras de pacientes. En las líneas celulares sobreexpresamos o inhibimos específicamente cada isoforma y analizamos el fenotipo tumoral obtenido. El silenciamiento de Akt1 disminuyó la proliferación e incrementó la migración e invasión celular in vitro a través del eje β1-integrina/FAK/MMP9. El silenciamiento de Akt2 disminuyó la motilidad celular regulando proteínas del citoesqueleto como Vimentina y F-actina. Coincidentemente, en xenotransplantes el silenciamiento de Akt1 produjo una disminución del crecimiento tumoral, pero los tumores resultaron altamente infiltrantes. La sobreexpresión de Akt2 también indujo tumores con características infiltrantes pero sin modificar el crecimiento tumoral. El grado de invasión de los tumores con distintos niveles de Akt1 y Akt2 se asoció con la expresión de E-cadherina y Vimentina, marcadores de progresión tumoral. En biopsias de tumores de mama con distinto subtipo histológico encontramos una asociación entre la expresión de Akt2, el grado de invasión tumoral y la pérdida de E-cadherina. Estos resultados demuestran que tanto la expresión de Akt2 como la inhibición de Akt1 juegan un rol relevante en la adquisición del fenotipo invasivo. El estudio de cada isoforma y de sus proteínas target sería fundamental en el diseño de terapias dirigidas a cada tipo y estadío tumoral.