Progesterone: un esteroide multifacético para la neuroproteccion

DE NICOLA, A.F.:

Mar del Plata

Conferencia; Confencia Alfredo Lanari; 2015

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica

En el sistema nervioso, la progesterona y sus metabolitosejercen varios efectos no relacionadas con la reproducción y la gravidez. Entrelos mismos sobresalen los neuroprotectores, anti-inflamatorios y promielinizantes,que se magnifican en el microambiente patológico observado en modelos deneurodegeneración, Alzheimer, Parkinson, neuropatía diabética, dolorneuropático, epilepsia, isquemia cerebral, trauma, retinitis pigmentosa,tóxicos desmielinizantes, neuroinflamación, etc. Tres modelos preclinicosejemplifican las mencionadas acciones de la progesterona: (a) la injuria de lamedula espinal, (b) la degeneración de motoneurona, y (c) un modelo deesclerosis múltiple. La injuria de la medula espinal en ratas producedesmielinización como consecuencia de la apoptosis de oligodendrocitos por mediode factores y enzimas proinflamatorias tales como TNFa, IL1b, NFkB, ciclooxigenasa2(COX2) y oxido nitrico sintetasa (NOS). La administración de progesterona porperiodos cortos (3 dias) o mas prolongados (21 dias) antagoniza la trascripciónde estos factores promoviendo la síntesis de factores trascripcionales estimulantesde la proliferación y diferenciación de los precursores de oligodendrocitos(Olig2, Nkx2, Mash1, SOX10 y Olig1), resintetizándose las proteinas centralesde la mielina. Al mismo tiempo se previene la cromatólisis neuronal, y seatenúa la astrogliosis y microgliosis promovida por la injuria. Estos cambios porprogesterona requieren de su receptor clásico (PR) ya que no se observan en elratón PRKO (Labombarda y col. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015). En la neurodegeneración del ratón mutante Wobbler,modelo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), se observa vacuolización demotoneuronas, astrogliosis, microgliosis, aumentos de los factoresproinflamatorios y cambios de la morfología y función mitocondrialprobablemente debidos al aumento de la NOS mitocondrial, la menor actividad delas enzimas antioxidantes y la toxicidad del NO que bloquea el complejo I de lacadena respiratoria. Los cambios son revertidos por tratamiento conprogesterona por periodos de 1 a 2 meses, mejorándose la fuerza muscular ydisminuyendo la atrofia muscular (Gonzalez Deniselle y col. J Neurochem. 2012). Es posible la intervención del PR clásico en estos cambios, ya que el tratamientode Wobblers con Nestorona, una progestina sintética que actúa comosuperagonista PR, reduce TNFa, NFkB e iNOS, disminuye la astrogliosis y la microgliosis,previniendo la típica vacuolización de motoneurona como signo de la mejorafuncional y neuroquimica espinal (Meyer y col., Neuroscience 2015). Enpacientes con ELA se ha detectado una correlación positiva entre laprogesterona circulante y la sobrevida, además de aumentos de las isoformas delPR en la medula espinal, sugiriendo una respuesta reparativa ante ladegeneración espinal en el humano con ELA (Gargiulo-Monachelli  y col., Eur J Neurol. 2014). En laencefalomielitis autoinmune experimental (EAE) murina, modelo de esclerosis múltiple,el pre-tratamiento con progesterona mejora el grado clinico, previene lademielinización aumentando la proliferación de los precursores deoligodendrocitos y las proteinas centrales de la mielina, bloqueando lasíntesis de los factores proinflamatorios TNFa y TLR4 producidos por la activación de astroglia y microglia. La Nestoronaes muy activa en la EAE, ya que mejora la performance de los ratones en el rota-rody disminuye el grado clinico (Garay y col., J. Neuroimmunol. 2014). Un hallazgoreciente permitiría descifrar estos resultados y posiblemente los anteriores.Hemos comprobado que la administración de progesterona aumenta la expresióngenética de las proteinas neuroesteroidogénicas de la médula espinal queintervienen en el transporte del colesterol a la mitocondria (STAR, VDAC), enla conversión de colesterol en pregnenolona (P450scc), la 5 a-reductasa y la aromatasa, sugiriendo que lacombinación de las acciones de la progesterona exógena y los neuroesteroideslocales (progesterona, tetrahidroderivados y estrógenos) se potencian contribuyendoa la neuroprotección, remielinización y anti-inflamación (Garay y col., 2015).Como conclusión, hemos puntualizado las funciones de la progesterona en lasneuropatologias. ¿En qué contexto podríamos ubicar estas acciones notradicionales?. Durante la gravidez, se produce un desafío inmunológico ya queun concepto semi-alogénico se tolera en vez de ser rechazado. En parte, esto sedebe a que la progesterona placentaria cambia la respuesta proinflamatoria Th1a una anti-inflamatoria Th2. Sugerimos que los efectos anti-inflamatorios quefrenan el desarrollo de neuropatologias, reflejan una propiedad ancestral de unesteroide diseñado primariamente para el mantenimiento de la gestación. (Proyectossubsidiados por PIP CONICET, PICT Foncyt, Ubacyt, Fundación Roemmers, FundaciónRené Barón, y Population Council, EEUU).