ESTUDIO DE LA PARTICIPACIÓN DE LA SENESCENCIA CELULAR INDUCIDA POR EL BLOQUEO DE STAT3 EN UNA INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER DE MAMA

DE MARTINO M; MERCOGLIANO MF; VENTURUTTI, L; TKACH M; ELIZALDE PV; SCHILLACI R

Congreso; LX REUNIÓN DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA; 2015

Previamente demostramos que la inmunización con células decáncer de mama (CM) con Stat3 bloqueado induce una respuestaantitumoral dependiente de linfocitos T CD4+ y células naturalkiller (NK). Asimismo, comprobamos que el bloqueo de Stat3un secretoma asociado a senescencia (SAS). Aquí investigamosel mecanismo de senescencia inducido por el bloqueo de Stat3 yutilizamos los sobrenadantes (SN) de células con Stat3 bloqueadopara promover una respuesta inmune antitumoral. Para ello, utilizamoslíneas celulares de CM ErbB2 positivo y triple negativo, decáncer de colon y melanoma. Observamos que el bloqueo de Stat3está asociado con un aumento en la expresión de los marcadoresde senescencia p16INK4a o p21Cip1, disminución de Rb (porWestern blot), incremento de la actividad de ß-galactosidasa ácida yformación de heterocromatina (inmunofluorescencia de trimetilaciónde lisina 9 de la histona 3). La senescencia se revertió silenciandop16INK4a o p21Cip1, según corresponda. Luego realizamos unensayo preclínico utilizando el modelo murino de CM ErbB2 positivoC4HD. Inmunizamos 3 veces ratones con pellets preparadosa partir del SN de células C4HD transfectadas con ARNi contraStat3 (senescentes), Stat3 y p16INK4a (no senescentes) o un ARNiControl junto con células C4HD irradiadas, y luego desafiamos conel tumor C4HD. La inmunización con SN de células con ARNi contraStat3 o Stat3 y p16INK4a disminuyó el crecimiento tumoral un 84%y 74% vs. ARNi Control, respectivamente (P<0.01). En aquellos dosgrupos se observó un incremento de citotoxicidad de células NKy de linfocitos T CD4+ de memoria vs. control, (P<0,05 y P<0,05,respectivamente). Estos resultados sugieren que la inhibición deStat3 induce un programa de senescencia en diversos tipos detumores. El secretoma de células de CM con Stat3 bloqueado actúacomo adyuvante antitumoral efectivo independientemente del SAS.