Relevancia de la Actividad ATPasa para la acción biológica de Hsp90 en células de cáncer de próstata.

MAZAIRA GI; GALIGNIANA MD

Congreso; LX Reunión Anual de SAIC; 2015

Se considera a las células tumorales adictas a la acción de chaperonas moleculares que estabilicen una gran cantidad de oncoproteínas. Una de las más relevantes es Hsp90 cuya función es estabilizar en su conformación activa proteínas que poseen una estructura tridimensional estable, denominadas proteínas clientes. Diversos inhibidores de esta chaperona se ensayan en estudios clínicos y preclínicos con diversos resultados, y otros nuevos se sintetizan con el fin de optimizar sus propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y toxicológicas. Nuestro objetivo fue estudiar una serie de compuestos diseñados por modelado computacional como potenciales inhibidores de la actividad ATPasa de Hsp90, la que siempre se ha considerado clave para su función biológica. Algunos compuestos son bases de Schiff derivadas del 2,4-dihidroxibenzaldehido o del 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehido, otros son derivados del resorcinol, cuyo análisis Como control se usó geldanamicina (GA), una benzoquinona ansamicina que es un conocido inhibidor de Hsp90. En contraposición al efecto de GA, la importación de receptores de esteroides no se vio afectada por las drogas sintéticas. No obstante, 4 de ellas (S3, S8, S31 y S42) disminuyeron la de viabilidad de células de la línea PC3 (modelo de cáncer de próstata resistente a castración) mostrando en algunos casos efectos comparables al de GA. Además afectaron procesos claves para la progresión tumoral y dependientes de la acción de Hsp90 tales como la migración celular y la actividad de metaloproteasas. En ningún caso estos efectos guardaron relación directa con la capacidad inhibitoria de ATPasa o la estructura química del compuesto. Nuestros resultados demuestran que, contrario al dogma dominante en la literatura, la actividad de ATPasa de Hsp90 no guarda correlación directa con tales efectos, a la vez que se describen nuevas drogas inhibitorias.