Interacción entre receptores a dopamina D1 y a NMDA en la corteza prefrontal y cuerpo estriado de rata.

KRUSE MS

Rosario, Argentina

Conferencia; X Congreso - XXVIII Reunión Anual Sociedad de Biología de Rosario; 2008

Sociedad de Biología de Rosario

 En el cuerpo estriado la interacción entre los neurotransmisores glutamato y dopamina es de especial interés ya que modula funciones como los procesos cognitivos-motores (planificación motora), de aprendizaje, etc. A nivel celular las inervaciones dopaminérgicas procedentes de la sustancia nigra convergen con las inervaciones glutamatérgicas procedentes de la corteza en las espinas de las neuronas espinosas medianas (msn). Allí, la dopamina a través del receptor D1 potencia especialmente las respuestas glutamatérgicas mediadas por el receptor ionotrópico NMDA y es crítica en la potenciación a largo plazo (LTP) de las sinapsis cortico-estriatales. Poco se conoce acerca de la regulación que ejerce el NMDA sobre el receptor D1. Aquí mostramos que la activación del receptor NMDA aumenta la disponibilidad de los receptores D1 en la membrana plasmática de las msn, sin afectar a los receptores dopaminérgicos D2. Los receptores D1 translocados a la membranas plasmáticas son fisiológicamente activos, ya que hay un aumento en la actividad de adenilato ciclasa en las membranas tratadas con un pulso de NMDA. También un pulso de NMDA aumenta el número de receptores D1 en las espinas dendríticas de las msn. En la corteza prefrontal (CPF) la dopamina a través de la estimulación del receptor D1 se encuentra involucrada en funciones cognitivas superiores (memoria de trabajo, atención, etc.) y en la potenciación a largo plazo de las sinapsis hipocampo-CPF. A pesar de la importancia de los receptores a D1 en la  plasticidad de la CPF, poco se conoce respecto a los mecanismos moleculares de la interacción entre el D1 y el receptor NMDA. Como sucede en el cuerpo estriado, las inervaciones glutamatérgicas provenientes del hipocampo convergen con las inervaciones dopaminérgicas del área tegmental ventral en espinas de neuronas de la CPF. Aquí demostramos que los receptores D1 y la subunidad esencial del receptor NMDA, NR1, co-localizan en neuronas piramidales e interneuronas tanto en las terminaciones neuronales como en membrana plasmática. Además, NR1 co-inmunoprecipita con el receptor D1 en CPF, sugiriendo que ambos receptores interaccionan físicamente en esta región. En cuanto al significado fisiológico de dicha interacción y contrariamente a lo hallado en el cuerpo estriado, el NMDA no afecta la producción de AMPc inducido por activación del receptor D1. Sin embargo, la activación del receptor D1 potencia el aumento de calcio intracelular inducido por NMDA a través de un mecanismo dependiente de PKA. La interacción entre los receptores D1 y NMDA son de especial interés en CPF y el cuerpo estriado ya que el desbalance de los mismos se asocia con desórdenes neuropsiquiátricos como la depresión y esquizofrenia. La comprensión de como estos dos receptores se acoplan/modulan puede abrir un nuevo abanico de posibilidades en la búsqueda de agentes terapéuticos mas eficientes para el tratamiento de estas enfermedades.