Cumarinas oxigenadas naturales y semisint¨¦ticas con actividad antiproliferativa y diferenciante en c¨¦lulas leuc¨¦micas humanas

R V¨¢ZQUEZ, E RIVEIRO, D MAES, N DE KIMPE, C SHAYO, C DAVIO

Mar del Plata

Congreso; LII Reuni¨®n Cient¨ªfica de la Sociedad Argentina de Investigaci¨®n Cl¨ªnica; 2007

Las leucemias resultan de la alteraci¨®n del programa de desarrollo de precursores hematopoy¨¦ticos tempranos. La utilizaci¨®n de inductores de diferenciaci¨®n puede lograr la reprogramaci¨®n de dichas c¨¦lulas, disminuyendo su capacidad proliferativa e induciendo su maduraci¨®n. Previamente hemos descripto una serie de cumarinas trioxigenadas (C1 y C2) con actividad antiproliferativa y diferenciante sobre la l¨ªnea promonoc¨ªtica humana U937. En el presente trabajo evaluamos dichas actividades en derivados semisint¨¦ticos de C2 (5-(3-metil-2-en-butoxi)-6,7-metilendioxicumarina) a fin de reemplazar el doble enlace por otros restos: D2 (5-(2-hidroxi-3-metoxi-3-metilbutoxi)-6,7-metilendioxicumarina), D3 (5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-6,7-metilendioxicumarina) y D4 (5-(2-hidroxi-3-cloro-3-metilbutoxi)-6,7-metilendioxicumarina); sintetizados en nuestro laboratorio. Determinamos la inhibici¨®n de la proliferaci¨®n (CI50) por conteo celular, la citotoxicidad (CC50) mediante exclusi¨®n de Azul Trip¨¢n y la diferenciaci¨®n monoc¨ªtica por expresi¨®n de CD11b, CD88 y la capacidad de reducci¨®n de NBT. Todos los compuestos inhibieron la proliferaci¨®n celular presentando una CI50 de 25,1¡À1,1; 191,8¡À1,2 y 91,7¡À5,2 ¦ÌM para D2, D3 y D4 respectivamente; con CC50 de 365,0¡À1,6; 420,4¡À2,4 y 400,0¡À10,8 ¦ÌM para D2, D3y D4 respectivamente. El tratamiento de 48 h con D2 y D3 50 ¦ÌM provoc¨® movilizaci¨®n Ca2+i por est¨ªmulo con C5a, indicando la expresi¨®n del marcador de diferenciaci¨®n CD88. La determinaci¨®n de CD11b mediante citometr¨ªa de flujo, indic¨® que D2, D3 y D4 50 ¦ÌM, al cabo de 72 horas de tratamiento, inducen un incremento significativo en su expresi¨®n (p<0.05). Dichos tratamientos indujeron un incremento significativo en la capacidad de reducir NBT (p<0.05).Estos resultados indican que dichas cumarinas semisint¨¦ticas presentan actividad diferenciante sin variaciones significativas en la citotoxididad y potencia respecto a la cumarina natural a¨²n despu¨¦s de sustituido el doble enlace.