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Previamente hemos descripto que la duración e intensidad de la respuesta de AMPc cumplen un rol fundamental en los procesos de proliferación y diferenciación de las células leucémicas humanas U937. Resultados anteriores indican que dichas células excluyen AMPc en forma tiempo y concentración dependiente. Numerosos reportes indican que MRP4 y 5, miembros de la familia de proteínas de resistencia a multidrogas (MRPs) son capaces de excluir nucleótidos cíclicos como el AMPc y el GMPc. Por lo tanto, nos planteamos como objetivo evaluar la expresión de MRPs en las células U937, su relación con el proceso de exclusión de AMPc y la asociación entre este mecanismo y los procesos de proliferación y diferenciación. Por medio de RT-PCR determinamos que las células U937 expresan MRP2, 4 y 5. Por otro lado, en cinéticas de producción de AMPc inducidas por amtamina 10µM (activador de la vía del AMPc) en presencia de rolipram 10µM (inhibidor de la familia de PDE4) observamos una reducción del 58.3 ± 4.0% en la exclusión de AMPc cuando las células son pretratadas con probenecid 500µM (inhibidor de MRPs). Por ensayos de incorporación de [3H]-timidina se determinó la inhibición de la proliferación, siendo del 0.8% al tratar las células con amtamina+rolipram y del 41.8% para amtamina+probenecid+rolipram (p<0.05). Ninguna de estas combinaciones resultó tóxica para las células. Por otro lado, únicamente el tratamiento con amtamina+rolipram+probenecid condujo a la expresión del marcador de diferenciación monocítica, CD88. Resultados similares fueron obtenidos al utilizar verapamilo, otro inhibidor de MRPs. En base a estos resultados podemos concluir que al inhibir la exclusión de AMPc mediada por MRPs logramos una marcada reducción de la proliferación y un mayor grado de maduración celular frente al tratamiento con agentes que aumentan los niveles de AMPc. Por lo tanto, la modulación de MRPs podría ser considerada un nuevo blanco para terapias diferenciantes en leucemias.