IBYME 02675
INSTITUTO DE BIOLOGIA Y MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Inmunoterapia contra el cáncer de mama basada en el bloqueo de Stat3
Autor/es:
DE MARTINO M, MERCOGLIANO, MF, TKACH M, VENTURUTTI L, PROIETTI CJ, IZZO F, ELIZALDE PV, SCHILLACI R
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; LIX Reunión Científica anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014
Resumen:
La proteína transductora de la señal y activadora de la transcripción
3 (Stat3) se encuentra constitutivamente activa en cáncer
de mama (CM) y su bloqueo induce la expresión de citoquinas
proinflamatorias. Hemos demostrado que la inmunización de
ratones con células de CM que tienen Stat3 bloqueada y son
senescentes, inducen una respuesta antitumoral dependiente de
linfocitos T CD4+ y células NK. Aquí estudiamos si la inmunización
con sobrenadantes (SN) producidos por dichas células induce una
respuesta inmune antitumoral y la contribución de la senescencia
a este fenotipo. Utilizamos el modelo de CM murino progestágeno
dependiente C4HD que tiene activado Stat3. El bloqueo de Stat3
con ARN de interferencia (ARNi) aumentó la expresión de p16
(Western blot) y el bloqueo de p16 revirtió el fenotipo senescente
(tinción β-galactosidasa ácida). Inmunizamos ratones 3 veces con
pellets preparados a partir de SN de células C4HD transfectadas
in vitro con ARNi control, ARNi Stat3 (senescentes) y ARNi Stat3
y p16 (no senescentes) junto con células C4HD irradiadas. Luego
los desafiamos con el tumor C4HD salvaje y monitoreamos
su crecimiento por 40d. La inmunización con SN de células con
ARNi Stat3 disminuyó el crecimiento tumoral vs control (84%,
P<0.01) mientras que no hubo diferencia con los SN de las
células ARNiStat3 vs ARNi Stat3+p16 (84% vs 74%). En estos
dos últimos grupos se observó una mayor actividad citotóxica
de las células NK y un incremento en el número de linfocitos T
CD4+ de memoria vs control. Por último, observamos inducción
de senescencia y un aumento de marcadores moleculares como
p21 en las líneas MDAMB-231, JIMT-1 y KPL-4 transfectadas con
ARNi Stat3. Estos resultados sugieren que podría formularse un
adyuvante efectivo para inmunoterapias, basado en el secretoma
de células que tienen bloqueado Stat3 pero que no senescen, ya
que las poblaciones celulares involucradas en el efecto antitumoral
observado tienen potencial aplicación en la clínica.
