EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA INDUCE LA EXPRESIÓN DE MUCINA 4 CONFIRIENDO RESISTENCIA AL TRASTUZUMAB EN CÁNCER DE MAMA ERBB2 POSITIVO

MERCOGLIANO, MARÍA FLORENCIA; DE MARTINO, MARÍA; VENTURUTTI, LEANDRO; RIVAS, MARTÍN ALFREDO; INURRIGARRO, GLORIA; FRAHM, ISABEL; IZZO, FRANCO; PROIETTI, CECILIA JAZMÍN; ELIZALDE, PATRICIA VIRGINIA; SCHILLACI, ROXANA

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Científica anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014

ErbB2 está sobreexpresado en ~20% de los cánceres de mama (CM) y se asocia con mal pronóstico. Los pacientes se tratan con el anticuerpo (Ac) monoclonal anti ErbB2, trastuzumab (T), pero sólo el 26-50% de ellos responden. El factor de necrosis tumoral α (TNF) es una citoquina pleiotrópica en CM. Demostramos que el TNF transactiva al ErbB2 y genera resistencia in vitro al T en células de CM ErbB2 positivas. Aquí exploramos la participación del TNF en la resistencia in vivo al T en CM y el mecanismo por el cual ésta se produce. Usamos las líneas celulares JIMT-1 y KPL-4 (resistentes intrínsecas al T) y los multiclones C2 (control) y T2 (que sobreexpresa TNF) generados en nuestro laboratorio a partir de la línea BT-474 sensible al T. La proliferación de C2 fue inhibida luego de 48h con T (p<0,05 vs. control) pero no se modificó en T2. Los xenoinjertos de T2 en ratones nude tratados con T (5mg/kg) continuaron su crecimiento, en cambio C2 regresionó por completo luego de 3 inyecciones de T. En los tumores resistentes JIMT-1 y KPL-4 solo la combinación del Ac bloqueante de TNF, etanercept (E) junto con T redujeron el crecimiento tumoral (54,1%, p<0,05 y 72,98%, p<0,01, respectivamente) comparados con los grupos IgG, T o E. Como los estudios histopatológicos del T2 mostraron focos de mucinosis, evaluamos la expresión de mucina 4 (MUC), que enmascara al ErbB2. Observamos un aumento de MUC en T2 respecto de C2 (p<0,05), dependiente de la activación de NF-kB (Western Blot). El bloqueo del TNF produjo una baja de MUC en JIMT-1 in vivo e in vitro. Por citometría de flujo comprobamos una menor unión del T a T2, que se revirtió al bloquear MUC con ARN de interferencia. El bloqueo de TNF en líneas resistentes aumentó la unión del T. Estos resultados indican que TNF es un factor de resistencia al T a través de MUC, y podrían usarse como biomarcadores de resistencia a T. Más aun el bloqueo de TNF sumado a T podría ser una terapia prometedora para pacientes resistentes a T.