Expresión génica activada por el Receptor de Progesterona independientemente de su unión a la cromatina

VALLEJO G; LA GRECA A

Seminario; Seminario institucional IByME; 2014

Si bien las vías de señalización no-genómica activadas por los receptores esteroideos han sido extensamente estudiadas, poco se conoce acerca de los cambios directos en la expresión génica que se producen como consecuencia de dicha activación. La progesterona controla la proliferación de las células estromales endometriales durante el periodo peri-implantatario de la preñez. Previamente demostramos que concentraciones picomolares de la progestina sintética R5020 induce la proliferación de las células estromales de la línea celular UIII a través de la activación de ERK1-2 y AKT a través de la interacción entre el receptor de progesterona (RP) y de estradiol beta (REb). Dichos receptores endógenos no muestran actividad transcripcional. En este trabajo identificamos blancos tempranos de las cascadas citoplasmáticas activadas por RP, y su posible rol en la proliferación de células estromales de endometrio. Analizamos los cambios en la expresión génica global mediante microarreglos de DNA en células UIII tratadas durante 45 minutos con progestina e identificamos 97 genes inducidos y 341 reprimidos. Las funciones moleculares significativamente sobre-representadas fueron factor de transcripción y factores regulatorios asociados a proliferación celular y ciclo celular. Confirmamos que la progestina regula la expresión de Ccnd1, JunD, Usf1, Gfi1, Cyr61, y Cdkn1b a través del RP activado por el RE en ausencia de ligando, de ERK1-2 y/o Akt, en ausencia de la unión del RP a la cromatina. Los experimentos de inmunoprecipitación de la cromatina muestran que la progestina promueve la interacción de USF1 con el promotor proximal del gen de Cdc2. La depleción de Usf1 bloqueó la regulación transcripcional de Cdc2 dependiente de progestina y la proliferación celular. La depleción de Cdc2 también bloqueó la proliferación celular progestina-dependiente. Concluimos que la progestina promueve proliferación de las células estromales de endometrio a través de la regulación temprana de USF1 mediada por ERK1-2 y AKT, que directamente induce la expresión de Cdc2. Para nuestro conocimiento, este trabajo describe por primera vez genes tempranos blancos de la activación del RP por progestina a través de una interacción entre quinasas e independientemente de la unión del receptor hormonal al genoma.