EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA INDUCE LA EXPRESIÓN DE MUCINA 4 CONFIRIENDO RESISTENCIA AL TRASTUZUMAB EN CÁNCER DE MAMA ERBB2 POSITIVO

FLORENCIA MERCOGLIANO; MARA DE MARTINO; LEANDRO VENTURUTTI; MARTÍN RIVAS; GLORIA INURRIGARRO; ISABEL FRAHM; FRANCO IZZO; CECILIA J PROIETTI; PATRICIA V ELIZALDE; ROXANA SCHILLACI

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014

El ErbB2 está sobreexpresado en ~20% de los cánceresde mama (CM) y se asocia con mal pronóstico. Los pacientesse tratan con el anticuerpo (Ac) monoclonal anti ErbB2, trastuzumab(T), pero sólo el 26-50% de ellos responden. El factorde necrosis tumoral α (TNF) es una citoquina pleiotrópica enCM. Demostramos que el TNF transactiva al ErbB2 y generaresistencia in vitro al T en células de CM ErbB2 positivas. Aquíexploramos la participación del TNF en la resistencia in vivo alT en CM y el mecanismo por el cual ésta se produce. Usamoslas líneas celulares JIMT-1 y KPL-4 (resistentes intrínsecas alT) y los multiclones C2 (control) y T2 (que sobreexpresa TNF)generados en nuestro laboratorio a partir de la línea BT-474 sensibleal T. La proliferación de C2 fue inhibida luego de 48h con T(p<0,05 vs. control) pero no se modificó en T2. Los xenoinjertosde T2 en ratones nude tratados con T (5mg/kg) continuaron sucrecimiento, en cambio C2 regresionó por completo luego de 3inyecciones de T. En los tumores resistentes JIMT-1 y KPL-4 solola combinación del Ac bloqueante de TNF, etanercept (E) juntocon T redujeron el crecimiento tumoral (54,1%, p<0,05 y 72,98%,p<0,01, respectivamente) comparados con los grupos IgG, T oE. Como los estudios histopatológicos del T2 mostraron focosde mucinosis, evaluamos la expresión de mucina 4 (MUC), queenmascara al ErbB2. Observamos un aumento de MUC en T2respecto de C2 (p<0,05), dependiente de la activación de NF-kB(Western Blot). El bloqueo del TNF produjo una baja de MUC enJIMT-1 in vivo e in vitro. Por citometría de flujo comprobamosuna menor unión del T a T2, que se revirtió al bloquear MUC conARN de interferencia. El bloqueo de TNF en líneas resistentesaumentó la unión del T. Estos resultados indican que TNF esun factor de resistencia al T a través de MUC, y podrían usarsecomo biomarcadores de resistencia a T. Más aun el bloqueode TNF sumado a T podría ser una terapia prometedora parapacientes resistentes a T.