IBYME   02675
INSTITUTO DE BIOLOGIA Y MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Acciones locales de la melatonina en el testículo: implicancias sobre la infertilidad masculina.
Autor/es:
FRUNGIERI MB
Lugar:
Buenos Aires
Reunión:
Conferencia; Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Andrología; 2014
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Andrología
Resumen:
La melatonina, hormona secretada por la glándula pineal, modula los ritmos biológicos diarios y los ciclos de sueño/vigilia. A través de su acción regulatoria sobre la producción y secreción de hormonas hipotalámicas e hipofisarias, participa también en la modulación de la actividad sexual en especies con ciclos reproductivos anuales controlados por el fotoperíodo. Estudios realizados por nuestro grupo de investigación señalan que la melatonina desempeñaría un rol clave en la modulación local de la esteroidogénesis testicular en el hámster Dorado, una especie que presenta reproducción estacional controlada por el fotoperíodo. Así, esta neurohormona, a través de receptores melatoninérgicos del subtipo Mel1a localizados en las células de Leydig del hámster, inhibe la expresión génica de la proteína StAR y de enzimas esteroidogénicas claves [aromatasa dependiente del citocromo P450, 3β-hidroxi esteroide deshidrogenasa (3β-HSD), 17β-HSD y 5α-reductasa] y reduce, en consecuencia, la producción de andrógenos testiculares. Dicho papel inhibitorio de la melatonina sobre el proceso esteroidogénico involucra su interacción con el sistema testicular de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) (Frungieri y col., Endocrinology 146: 1541-52, 2005). Al respecto, melatonina induce la expresión y producción de CRH en células de Leydig de hámsteres Dorados adultos. Por su parte, CRH estimula la actividad de fosfatasas de tirosinas con la consiguiente reducción en los niveles de fosforilación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs), erk y jnk. Esto último, conduce a una inhibición en la expresión de factores de transcripción (c-fos y c-jun) regulados por dichas quinasas, y de la proteína esteroidogénica StAR, para finalmente, generar una disminución en la producción testicular de andrógenos (Rossi y col., Gen. Comp. Endocrinol. 178: 153-63, 2012).   La secreción de melatonina desde la glándula pineal a la circulación general presenta fluctuaciones diarias, detectándose los mayores niveles séricos de esta hormona durante el período de oscuridad. De manera original, hemos cuantificado también los niveles testiculares de melatonina en hámsteres Dorados y en pacientes que presentan infertilidad idiopática (Rossi y col., Gen. Comp. Endocrinol. 178: 153-63, 2012). Asimismo, en el hombre, cuya actividad reproductiva no depende de la información fótica, hemos detectado la presencia de CRH y de los receptores Mel1a y CRH-R1 en células de Leydig. De esta manera, los principales componentes del sistema melatonina/CRH involucrados en la regulación de la producción de testosterona en el hámster, se hallan también presentes en el testículo humano patológico (Rossi y col., Gen. Comp. Endocrinol. 178: 153-63, 2012). Sin embargo, las células de Leydig no son el único blanco posible de la melatonina en el testículo humano. Hemos observado la presencia de receptores melatoninérgicos en macrófagos y mastocitos aislados a partir de biopsias testiculares de pacientes que presentan hipoespermatogénesis o síndrome de sólo células de Sertoli (SCO) (Rossi y col., Andrology 2:436-49, 2014). Las poblaciones de macrófagos y mastocitos testiculares se encuentran significativamente incrementadas en el testículo humano patológico (Meineke y col., Fertil Steril. 74: 239-44, 2000; Frungieri y col., Fertil Steril. 78: 298-306, 2002). Recientemente, hemos detectado una correlación negativa significativa entre el número de macrófagos y la concentración gonadal de melatonina. Además, describimos la expresión de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β y TNF-α) y de ciclo-oxigenasa (COX2), enzima clave del camino biosintético de las prostaglandinas, en macrófagos presentes en biopsias testiculares de pacientes infértiles, así como también, una marcada correlación inversa entre los niveles de expresión de IL-1β, TNF-α y COX2, y la concentración testicular de melatonina (Rossi y col., Andrology 2:436-49, 2014). De esta manera, nuestros hallazgos sugieren que la melatonina ejercería un importante rol anti-proliferativo y anti-inflamatorio sobre la población local de macrófagos testiculares. Estudios realizados en cultivos primarios de macrófagos testiculares no humanos, y en una línea celular de macrófagos humanos no testiculares, avalan este supuesto (Rossi y col., Andrology 2:436-49, 2014). Contrariamente, melatonina no afectaría la proliferación de los mastocitos testiculares. Sin embargo, hemos detectado una notoria correlación positiva entre la concentración gonadal de melatonina, y la expresión de proteasas de serinas (triptasa y quimasa) y de enzimas anti-oxidantes (super óxido dismutasa 1, catalasa y peroxirredoxina 1) presentes en mastocitos testiculares de pacientes infértiles (Rossi y col., Andrology 2:436-49, 2014). En este contexto, se sugiere que la melatonina ejercería un efecto protector ante el estrés oxidativo en la población de mastocitos testiculares. Experimentos efectuados en una línea celular de mastocitos humanos no testiculares confirman el papel anti-oxidante de la melatonina (Rossi y col., Andrology 2:436-49, 2014). Además, a través de su acción sobre las proteasas de serinas acumuladas en los gránulos secretorios mastocitarios, la melatonina participaría en la regulación de acciones paracrinas entre esta población de células inmunes y otros tipos celulares gonadales, tales como los miofibroblastos de la pared tubular y las células germinales. En resumen, la melatonina ejerce acciones locales en diferentes poblaciones celulares somáticas del testículo. Además de su conocida acción sobre el eje hipotálamo-hipófiso-testicular, esta indolamina participaría activamente en la modulación local del proceso esteroidogénico en el hámster Dorado. El testículo humano contiene melatonina, y sus células de Leydig expresan receptores de melatonina y CRH, no pudiéndose descartar, en consecuencia, una potencial acción de esta neurohormona en la modulación de la actividad de las células esteroidogénicas humanas. Por otra parte, en el testículo humano, la melatonina desempeñaría un rol de importancia en la modulación del ambiente inmunológico a través de sus acciones sobre las poblaciones locales de mastocitos y macrófagos y, por consiguiente, sobre el desarrollo de respuestas anti-proliferativas, antiinflamatorias y anti-oxidantes. En consecuencia, el rol testicular de la melatonina surge como un campo de investigación promisorio en especies de reproducción estacional controlada por el fotoperíodo y en especies reproductivamente independientes del fotoperíodo como el hombre, particularmente en situaciones que conlleven a una espermatogénesis reducida o alterada. Futuros avances en el conocimiento del rol desempeñado por melatonina y su acción local en el testículo, podrían ser utilizados para el desarrollo de marcadores moleculares que permitan el mejoramiento de especies de importancia productiva que presentan reproducción estacional controlada por el fotoperíodo (ej. oveja, cabra), así como también, al eventual establecimiento de nuevos enfoques terapéuticos en procesos de infertilidad idiopática masculina.