EVALUACIÓN DEL EFECTO DE NUEVOS COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ATPASA DE HSP90 SOBRE LA VIABILIDAD DE CÉLULAS DE CÁNCER DE PRÓSTATA

MAZAIRA, G; DE LEO, S; CAMISAY, MF; FEDERECCI, F; ERLEJMAN, A; GALIGNIANA, MD

Congreso; LIX Reunión Anual de SAIC; 2014

Hsp90 es una chaperona molecular que estabiliza de manera ATP-dependiente la conformación activa a un gran número de proteínas con estructura terciaria estable. Varias de las proteínas ?cliente? de la chaperona se relacionan con el desarrollo y la progresión tumoral, por lo que Hsp90 se ha convertido en un blanco atractivo para la terapia antitumoral. Numerosos inhibidores de su actividad ATPasa ya han sido analizados en ensayos preclínicos con diversos resultados, y otros tantos están siendo estudiados a fin de optimizar sus propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y toxicológicas. Como consecuencia de los análisis previos por modelado molecular que nos sugirieron a las bases de Schiff derivadas del 2,4-dihidroxibenzaldehido o del 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehido como posibles inhibidores de Hsp90, se sintetizaron 47 compuestos nuevos. El objetivo de este trabajo es estudiar a los mismos como potenciales inhibidores de la actividad ATPasa de Hsp90, y evaluar su efecto sobre la viabilidad de células tumorales de cáncer de próstata (PC3 y C4-2B). En todos los ensayos utilizamos como control positivo a la ansamicina geldanamicina (GA), un conocido inhibidor de Hsp90. Encontramos una serie de 7 compuestos capaces de inhibir hasta el 50% de la viabilidad en células PC3 (S3,S7,S8,S17,S31,S42,S45), de los cuales solamente cuatro poseen un efecto inhibitorio sobre la actividad ATPasa de Hsp90 (S3,S17,S31,S42). Al ensayarlos en células C4-2B (a diferencia de las PC3, éstas expresan AR) encontramos que sólo S45 muestra un efecto citotóxico relevante, mientras que S3,S8,S31 y S42 son capaces de inhibir la capacidad migratoria. Nuestros resultados demuestran que, en contraste a lo aceptado en la literatura, no hay una correlación directa entre la capacidad de una droga dada para inhibir la actividad ATPasa de Hsp90 y su efecto citotóxico o de migración. A su vez, provee elementos para la modificación de las moléculas a fin de transformarlas en más activas.