La reactividad glial como evento inflamatorio temprano en la Enfermedad de Alzheimer. Alteraciones conductuales implicadas.

BEAUQUIS J; VINUESA A; POMILIO C; PAVÍA P; SARAVIA F

Mar del Plata

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014

SAIC

La hipótesis de la cascada amiloide, que postula la presencia de placas seniles cerebrales como primer y necesario evento en la progresión neurodegenerativa, está en plena revisión en la Enfermedad de Alzheimer (Beauquis et al., 2013; Blennow et al., 2006). Dados el incesante aumento de la incidencia de esta enfermedad a nivel global y que los fármacos disponibles solo logran retardar su evolución, urge identificar cambios de temprana aparición en la patología que constituyan potenciales blancos terapéuticos. En nuestro laboratorio hemos estudiado cambios vasculares y en poblaciones neuronales y gliales en el hipocampo del ratón transgénico (Tg) PDAPP J20, portador del transgén APP humano mutado, modelo reconocido de la enfermedad, antes de la aparición de depósitos amiloides. Si bien no se encontraron placas en el tejido, fue posible detectar péptidos solubles Abeta 1-40 y 1-42 mediante ELISA. El hipocampo muestra disminución de volumen a expensas, en parte, de un menor número de neuronas. Paralelamente, encontramos una correlación conductual a estas alteraciones iniciales. Los ratones Tg tienen un peor desempeño en la prueba de reconocimiento de localización novedosa de un objeto, lo que indicaría impedimento cognitivo, y en la prueba de campo abierto, donde se midieron numerosas variables, exhiben una conducta que denota mayor ansiedad en comparación con los controles NoTg (Beauquis et al., 2014). La astroglía se encuentra tempranamente afectada tanto en densidad como en complejidad celular. La microglía muestra signos de reactividad incipiente con alteración morfológica evidenciada por inmunohistoquímica para Iba1 y cambios en el tamaño del soma y en la distancia entre células. La región del hilio del giro dentado se identificó como una zona tempranamente vulnerable a la neuroinflamación, comparada con otras subregiones del hipocampo, como el stratum radiatum. Coincidentemente, también detectamos alteraciones vasculares mediante histoquímica con lectina que pueden tener relación con la vulnerabilidad prematura en esta zona. La capacidad neurogénica en el giro dentado, valorada por el número de células positivas para el marcador doublecortin, es significativamente menor en el ratón Tg que en el NoTg. En línea con estas observaciones, estudios postmortem en cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran pérdida de interneuronas en el hilio (Takahashi et al., 2010) indicando una vulnerabilidad selectiva con probables consecuencias en la función del hipocampo. En conclusión, nuestros resultados muestran en el modelo PDAPP J20 de la enfermedad de Alzheimer que tanto la astroglia como la microglía se activan antes de la aparición de depósitos amiloides, posiblemente en respuesta a la presencia de los péptidos solubles derivados de APP, de los que se conocen sus propiedades tóxicas sobre receptores para neurotransmisores así como su acción deletérea incrementando el stress oxidativo, entre otras. Una activación fisiológica de la glía contribuye positivamente a mantener la homeostasis cerebral, la función neuronal y la conectividad sináptica. Contrariamente, cuando la inflamación se exacerba, retroalimenta la secreción de factores pro-inflamatorios que llevan a la disfunción glial y a la consecuente pérdida de soporte para la red neuronal. Nuestro foco está puesto en la detección de alteraciones gliales tempranas que, en asociación con la vasculatura, pueden ser claves y gatillar el inicio de la neurodegeneración, en particular, en subregiones de mayor susceptibilidad.