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El cáncer de próstata (PCa) resistente a castración (CRPC) es la primera causa de muerte por cáncer en hombres en el mundo. En este trabajo investigamos nuevas estrategias quimioterapéuticas para el CRPC utilizando modelos pre-clínicos. Evaluamos los efectos de bajas dosis de tres agentes: CPS49, flavopiridol o paclitaxel, aplicándolos como drogas únicas y sus combinaciones. Los resultados mostraron que el flavopiridol y el paclitaxel son agentes altamente citotóxicos en varias líneas de PCa. La combinación de CPS49 con estos agentes disminuyó significativamente la viabilidad de las líneas de PCa sin afectar la viabilidad de la línea no-tumoral HEK293. Asimismo, la combinación de flavopiridol y CPS49 arrestó el ciclo celular, indujo la apoptosis e inhibió la formación de colonias de células PC3. Finalmente, esta combinación redujo significativamente el crecimiento tumoral en ratones nude xenotransplantados con células PC3, utilizando dos esquemas de administración de las drogas. Sin embargo, la combinación de CPS49 con paclitaxel no produjo cambios significativos en el volumen tumoral en el modelo evaluado. Los análisis histológicos de los tumores extraídos de los animales tratados con CPS49 y flavopiridol mostraron extensas áreas de necrosis inducidas por el tratamiento. Realizando un array de expresión por RT-qPCR de 22 genes, a partir de las células PC3 o de los tumores extraídos de los animales expuestos a la combinación de CPS49 con flavopiridol, demostramos que este tratamiento disminuyó la expresión de un grupo de genes involucrados en adhesión, migración e invasión celular. En resumen, la actividad antitumoral de la combinación de CPS49 con flavopiridol es una terapia prometedora para el tratamiento de PCa. Debido a que las dosis evaluadas fueron la mitad de las dosis previamente publicadas para cada agente por separado, esta estrategia terapéutica permitiría aumentar la eficacia disminuyendo los efectos colaterales de los compuestos en los pacientes.