CtBP1 es un sensor metabólico molecular que media el desarrollo tumoral prostático dependiente de una dieta rica en grasas

MOIOLA, CRISTIAN; DE LUCA, PAOLA; ZALAZAR, FLORENCIA; COTIGNOLA, JAVIER; MEISS, ROBERTO; VALLECORSA, PABLO; MAZZA, OSVALDO; SCORTICATI, CARLOS; PAZ, DANTE; PIGNATARO, OMAR; VAZQUEZ, ELBA; DE SIERVI, ADRIANA

Mar del Plata

Congreso; LVIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2013

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de próstata (PCa) de alto grado, asociándose con un mal pronóstico y alta tasa de mortalidad. La proteína CtBP1 es un co-represor transcripcional de genes supresores tumorales, como BRCA1 y E-caderina. Debido a que es activado luego de asociarse al NADH, se lo considera un sensor del estado metabólico celular. Recientemente fue identificada su sobre-expresión en tejido tumoral y metastásico de PCa. En base a esto, investigamos el rol de CtBP1 en el desarrollo de PCa en un contexto de dieta rica en grasa. Nuestros resultados demuestran que CtBP1 tiene características oncogénicas en el PCa ya que aumenta la proliferación celular y se encuentra elevado en tejidos carcinomatosos prostáticos de pacientes. Determinamos que las proteínas CtBP1 y BRCA1 se encuentran asociadas al promotor de BRCA1 reprimiendo su transcripción; mientras que la testosterona provoca que estos factores se liberen de dicho promotor y activen su transcripción. Además, generamos un modelo murino en el cual CtBP1 es activado por una dieta rica en grasa. Estos ratones fueron inoculados con células PC3 que tienen disminuida la expresión de CtBP1 y sus controles. Observamos que la disminución de la expresión de CtBP1 disminuyó significativamente el crecimiento tumoral solo cuando los animales habían sido alimentados con una dieta alta en grasa. Sorprendentemente, estos tumores más pequeños con baja expresión de CtBP1 presentaron un aumento de los genes blanco BRCA1 y E-caderina, una baja expresión de ciclina D1 y un marcado incremento de la apoptosis. En resumen, este trabajo aporta nuevas evidencias experimentales para el rol de la vía CtBP1 y la consecuente modulación de genes supresores tumorales en el desarrollo tumoral prostático en el contexto de una dieta hipercalórica. Estos hallazgos eventualmente proveerán nuevas estrategias para la prevención, seguimiento y posiblemente la terapia de esta enfermedad.