Expresión de genes hepáticos dependientes de GH y sexualmente dimórficos en tres modelos de ratones transgénicos para el RD2

RAMIREZ, MARIA CECILIA; ORNSTEIN, ANA MARIA; LUQUE GM; PEREZ-MILLAN, MARIA INES; RUBINSTEIN, M; BECU-VILLALOBOS DAMASIA

Mar del Plata

Congreso; SAFE 2013 Reunion Anual; 2013

La hormona de crecimiento (GH) regula de manera sexo-específica la expresión de numerosos genes hepáticos, en particular los citocromos P450 (Cyps). Poco se sabe del impacto de la prolactina (PRL) sobre expresión génica hepática. Previamente demostramos que la dopamina a través del receptor D2 (RD2) regula la secreción de GH y PRL. En este trabajo analizamos el patrón de expresión génica sexo-específico y dependiente de GH, en tres modelos de animales transgénicos para el RD2 con diferentes entornos de GH y PRL. Los ratones deficientes del RD2 en todo el organismo, Drd2-/-, presentan hiperprolactinemia y el eje de GH disminuido, los ratones deficientes del RD2 específicamente en neuronas, neuroDrd2KO, tienen niveles normales de PRL y el eje de GH disminuido; mientras que los ratones deficientes del RD2 en lactotropos (lacDrd2KO), tienen hiperprolactinemia y GH normal. Encontramos que en los hígados de los machos neuroDrd2KO la expresión de los genes predominantes masculinos (Cyp2d9, Cyp7b1, Mup 1/2/6/8) estaba disminuida, y aumentada la expresión de los genes predominantes femeninos (Cyp2b9, Cyp2a4, Adh1 y PrlR) en comparación con los machos Drd2loxP/loxP, indicando una demasculinización y feminización de la expresión génica hepática. Por otro lado, en hembras lacDrd2KO hubo una fuerte inducción de los genes femeninos Cyp3a16 y Cyp3a44, sugiriendo una novel regulación por PRL, sin modificación de la expresión GH dependiente o del dimorfismo sexual de la mayoría de los genes. En el knockout global el fenotipo fue intermedio, con inducción de genes por PRL, y demasculinización de genes dependientes de GH. Concluimos que el RD2 central a través de GH modifica el patrón de expresión sexo-específico de enzimas hepáticas, y el RD2 hipofisario a través del aumento de PRL induce la expresión de Cyps femeninos. Estos resultados deben ser considerados en tratamientos prolongados con antidopaminérgicos que podrían alterar la actividad metabólica sexo-específica del hígado.