AMPc EXTRACELULAR: FACTOR AUTOCRINO DE CRECIMIENTO EN MODELOS DE CÁNCER

DIEZ, FEDERICO; CAROZZO, A; GOMEZ, N; FERNANDEZ, N; SHAYO, C; DAVIO, C

Mar del Plata

Congreso; LVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAI; 2013

SAIC

La comprensión de los mecanismos moleculares del cáncer y la descripción de nuevos blancos terapéuticos resultan crucia - les para definir nuevas estrategias de tratamiento. Los GPCRs, proteínas G y sus circuitos de señalización representan dianas terapéuticas para la prevención y el tratamiento del cáncer. La complejidad de los mecanismos regulatorios de las señales de los GPCRs se ha incrementado por la existencia de mecanismos de exclusión de segundos mensajeros. Previamente hemos des - cripto en diferentes modelos de leucemia mieloide aguda (LMA) y adenocarcinomas ductales pacreaticos (PDAC), que los niveles de AMPc intracelular (AMPci) son regulados por la proteína de resistencia a multidrogas, MRP4, quien media su exclusión. Dado que el bloqueo farmacológico o por shRNA de este transporta - dor determina una inhibición de la proliferación sin modificar los niveles de AMPci, nos propusimos evaluar el papel del AMPc extracelular (AMPce) y sus posibles blancos de acción. Mediante ensayos de unión y estudios de proliferación por incorporación de 3Htimidina, hemos descripto la presencia de sitios de unión específicos y saturables para AMPc y la capacidad del AMPce de inducir proliferación en los modelos de LMA y PDAC. Adenosina y ADP, productos del metabolismo de AMPc no determinaron cambios específicos en la unión de 3H-AMPc ni en la prolifera - ción celular. El estímulo con AMPc induce la activación de la vía proliferativa de ERK y disminuye los niveles de AMPci. Ambos procesos resultaron sensibles al tratamiento con toxina pertussis , sugiriendo a un GPCR acoplado a Gai como blanco del AMPce. Por otra parte, observamos un incremento en el número de sitios de unión en los clones shMRP4 de LMA y PDAC. La existencia de este mecanismo compensatorio le da relevancia al circuito MRP4/ AMPc/receptor. Estos resultados nos permiten postular al AMPc como un factor autocrino de crecimiento aportando complejidad al sistema de señales mediadas por este segundo mensajero.