Diálogo reciproco entre células tumorales y Tregs regulado por progestágenos en cáncer de mama

DALOTTO-MORENO T; RABINOVICH GA; SALATINO M

Congreso; Reunion Anual de la SAIC; 2013

El sistema inmune ejerce un continuo control sobre la aparición y eliminación de células tumorales. Las terapias de reemplazo hormonal con progestágenos sintéticos han provocado un incremento en la aparición de neoplasias mamarias, sugiriendo una asociación entre el tratamiento hormonal y la transformación maligna. Con el fin de dilucidar si los progestágenos regulan a los componentes del microambiente tumoral promoviendo la progresión tumoral, utilizamos tumor mamario 4T1 e inoculamos ratones Balb/c con medroxiprogesterona (MPA) o progesterona (Pg) solos o con el inhibidor de progestágenos, mifepristona (Ru). El tratamiento con MPA o Pg no impactó sobre el volumen tumoral pero resultó en un aumento en el número de micro- y macrometástasis pulmonares (p<0,01) y se vio acompañado por un aumento en la frecuencia de células T regulatorias Foxp3+ (Tregs) in vivo (ganglios drenantes e intratumorales; p<0,01) e in vitro (p<0,05). La mayor infiltración intratumoral de Tregs estuvo asociada a un aumento en la expresión de CD44. El tratamiento con MPA o Pg indujo en el microambiente tumoral un mayor número de linfocitos T ?exhaustos? PD1+TIM3+ que a su vez tenían una menor capacidad de proliferación antigeno-especifica, medida por CFSE. El Ru revertió todos los efectos in vivo del MPA (p<0,05) pero no de la Pg. Particularmente al analizar las células del tumor primario observamos que el MPA indujo un aumento en la frecuencia de la población tipo stem CD44+CD24low/- (p<0,05), asociada a un fenotipo más invasivo. El cocultivo de Tregs provenientes de animales tratados con MPA con células 4T1 promovió un aumento de la invasión in vitro (p<0,05) y de las característica asociadas a la transición epitelio-mesenquimal como la expresión de Snail. Nuestros resultados indican la existencia de un diálogo reciproco entre células tumorales y Tregs regulado por progestágenos, el cual favorece un microambiente tumoral inmunosupresor y un fenotipo invasivo en cáncer de mama.