Expresión temporal de citoquinas y efectos moduladores de progesterona en la médula espinal de animales con dolor neuropático

CORONEL MF; LABOMBARDA F; GONZALEZ S

Buenos Aires

Simposio; Segundo Curso Multidisciplinario de Actualización en Dolor; 2013

Sociedad Argentina de Medicina

Expresión temporal de citoquinas y efectos moduladores de progesterona en la médula espinal de animales con dolor neuropático. M.F. CORONEL1,3, F. LABOMBARDA2,4, S.L. GONZALEZ1,4 1 Laboratorio de Nocicepción y Dolor Neuropático, Instituto de Biología y Medicina Experimental - CONICET, Buenos Aires, Argentina. 2 Laboratorio de Bioquímica Neuroendócrina, Instituto de Biología y Medicina Experimental - CONICET, Buenos Aires, Argentina. 3 Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Austral, Pilar, Argentina 4 Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina En los últimos años se ha reconocido el rol crítico de las células gliales activadas como participantes indispensables en los procesos del dolor, capaces de producir y liberar factores proalgésicos -como citoquinas proinflamatorias- que pueden alterar la actividad neuronal y mantener el dolor neuropático. Nuestra hipótesis es que estos mecanismos podrían ser modulados por esteroides neuroactivos, como la progesterona (PG), generando nuevas perspectivas terapéuticas. Resultados previos de nuestro laboratorio indican que en el período agudo (1 día) luego de una injuria espinal, las células gliales se activan y liberan citoquinas proalgésicas como IL-1β, TNFα e IL-6. La administración de PG atenúa ambos procesos. En la fase crónica (día 28 luego de la injuria), la expresión de citoquinas se encuentra en niveles basales. A fin de continuar explorando la participación temporal de las citoquinas proinflamatorias, en el presente trabajo hemos focalizado nuestro interés en un estadio crítico (día 14 post injuria) en el que se observa una disminución significativa del umbral de respuesta a estímulos mecánicos y térmicos, sin detectarse aún niveles alodínicos. Para ello, estudiamos ratas macho sometidas a injuria espinal y administración de PG o vehículo, y evaluamos la conducta nociceptiva (tests de von Frey y de Choi) y la expresión de los ARNm (real time RT-PCR) de IL-1β, TNFα e IL-6 a día 14. Los animales con lesiones espinales mostraron una disminución significativa del umbral de respuesta, mientras que en los animales lesionados tratados con PG la respuesta a estímulos mecánicos y térmicos resultó similar a la de animales controles (CTL). La expresión de IL-1b permaneció significativamente elevada con respecto al CTL, tal como ocurría en el estadio agudo, mientras que en animales tratados con PG, los niveles del ARNm de esta citoquina fueron significativamente menores. La expresión de TNFa e IL-6 se encontró en niveles basales en los 3 grupos experimentales, al igual que en la fase crónica. A continuación, nos propusimos evaluar si la administración de PG durante sólo 14 días post-lesión podía presentar potenciales efectos benéficos en el largo plazo (día 28), aún luego de haber suspendido el tratamiento con el esteroide. Para ello analizamos la conducta nociceptiva de los animales y la expresión de la subunidad NR1 del receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) y de la enzima proteína quinasa C gamma (PKCγ), dos moléculas fuertemente relacionadas con el comportamiento alodínico. Los animales HX mostraron una disminución significativa del umbral de respuesta con respecto a los animales CTL desde el día 14, y conductas alodínicas a partir del día 21. De manera interesante, la respuesta obtenida en los animales lesionados tratados con PG resultó claramente no alodínica, aún una vez suspendido el tratamiento. A los 28 días post-injuria, se detectaron niveles de NR1 y PKCγ significativamente elevados en animales HX mientras que los animales que recibieron progesterona durante 14 días mostraron niveles de expresión de ambas moléculas semejantes a los detectados en animales CTL. En conclusión, nuestros datos sugieren que el tratamiento corto con progesterona, administrado inmediatamente luego de la injuria y durante la fase aguda y proinflamatoria de la lesión, resulta eficaz para prevenir el desarrollo de dolor crónico en este modelo experimental de daño medular. Subsidios: Fundación MAPFRE, PIP CONICET 112-20110100576.