TIOSEMICARBAZONA DE LA 4,4’-DIMETOXIBENZOFENONA: UN COMPUESTO LIDER CON ACTIVIDAD PROAPOPTOTICA SOBRE MODELOS DE LEUCEMIAS AGUDAS HUMANAS.

CABRERA M; GOMEZ N; MOGLIONI A; SHAYO, C; FERNANDEZ N; DAVIO C

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2012

SAIC

(484) TIOSEMICARBAZONA DE LA 4,4’-DIMETOXIBENZOFENONA: UN COMPUESTO LIDER CON ACTIVIDAD PROAPOPTOTICA SOBRE MODELOS DE LEUCEMIAS AGUDAS HUMANAS. Cabrera, M.1; Gómez, N.1; Moglioni, A.1; Shayo, C.2; Fernández, N.1; Davio, C.1 Cátedra de Química Medicinal, Departamento de Farmacología, FFyB, UBA.1 Cátedra de Química Medicinal, Departamento de Farmacología, FFyB, UBA.2 El tratamiento de las leucemias humanas, en particular de las leucemias agudas (LA), continúa siendo un desafío al presente. La gran versatilidad tanto a nivel estructural como a nivel de la variedad de actividades biológicas observadas en compuestos pertenecientes a la familia de las tiosemicarbazonas (TSC), los hace atractivos para el desarrollo de nuevos fármacos. Resultados previos del laboratorio mostraron que la tiosemicarbazona de la 4,4’-dimetoxibenzofenona (T44Bf) es un compuesto capaz de inhibir la proliferación de la línea celular U937. El objetivo del presente trabajo es evaluar la capacidad de dicha molécula de inhibir la proliferación e inducir apoptosis en un panel de líneas celulares utilizadas como modelos de LA (LMA: KG1a, HL60, U937 y LLA: Jurkat) e iniciar la descripción de su mecanismo de acción. Al evaluar la inhibición de la proliferación por reducción de MTS y conteo celular, observamos que 48h de tratamiento con T44Bf induce una inhibición de la proliferación concentración dependiente con una CI50 de 5uM. La inhibición máxima alcanzada para HL60 y U937 fue del 90% mientras que para KG1a y Jurkat fue del 70%. Como indicadores de apoptosis evaluamos mediante western blot los niveles de caspasa 3 y PARP clivados, así como la actividad enzimática de caspasa 3 utilizando un kit colorimétrico y la marcación con AnexinaV/IP en ensayos de citometría de flujo. Los resultados obtenidos en estos ensayos correlacionaron con la inhibición de la proliferación previamente observada. Finalmente, en ensayos de western blot observamos que T44Bf modula en forma tiempo dependiente los niveles de Bcl- 2 y pERK1/2 por un mecanismo independiente de la generación de especies reactivas del oxigeno (determinado por la capacidad de oxidar la zonda fluorescente DCF-DA). Estos resultados nos permitieron postular a T44Bf como compuesto líder con actividad proapoptótica capaz de modular a la proteína antiapoptótica Bcl-2 en diferentes modelos de LA humana.