CONICET | Buscador de Institutos y Recursos Humanos

S-III-02 OLIGODEOXINUCLEÓTICOS: UNA TERAPIA EFICAZ EN EL TRATAMIENTO LA DIABETES TIPO 1 (T1DM) EN UN MODELO EXPERIMENTAL Bianchi MS, Calvo V, Lago N, Libertun C, Montaner AD y Lux-Lantos VA IBYME-CONICET. Vuelta de Obligado 2490, C1428ADN Buenos Aires, Argentina. Email: vlux@ibyme.conicet.gov.ar En la T1DM una masa de células beta deficiente determina el comienzo de la hiperglucemia y el desarrollo de la enfermedad manifiesta. Hasta el momento el manejo clínico de esta enfermedad consiste en la administración crónica de insulina, una terapia paliativa que aún con los grandes avances en sus formas de administración, no previene satisfactoriamente las complicaciones degenerativas en el largo plazo. Como terapias alternativas se proponen el reemplazo de islotes de Langerhans o el desarrollo de nuevas fuentes de células beta, por replicación de la mismas, diferenciación de células madre embrionarias o de progenitores adultos de diversos orígenes. Más allá de los avances de estas tecnologías, siguen existiendo problemas éticos, económicos, de reproducibilidad, y de controlabilidad en el uso de estas células para tratamientos en humanos. Dado el origen autoinmune de la T1DM, algunas estrategias centradas en el uso de autoantígenos y de anticuerpos monoclonales están también siendo evaluadas. Una alternativa novedosa sería el uso de drogas sintéticas de estructura definida que promuevan la proliferación de las células beta remanentes, la expresión de progenitores locales y/o la expansión y movilización de las células madre mesenquimales del mismo paciente y, al mismo tiempo, puedan controlar la respuesta inmune. Nuestros resultados sugieren que el oligodeoxinucleótido (ODN) inmunomodulador IMT504 podría cumplir con estos requerimientos. El IMT504 es el prototipo de una clase de ODNs, los PyNTTTTGT ODNs, que a diferencia de los ODN tipo CpG, promueven la capacidad de clonado de células madre mesenquimales y la reparación tisular en modelos de injuria ósea y lesión del nervio ciático. En un modelo de diabetes tóxica en ratas inducido por una única dosis alta de estreptozotocina (STZ), el IMT504 revirtió la hiperglucemia, polifagia, polidipsia, típicas de la T1DM, además de inducir un marcado aumento del número de islotes y de su contenido de células beta respecto a las ratas tratadas sólo con STZ. Observamos además un aumento de la proliferación de células beta, un aumento de la angiogénesis y un incremento significativo de marcadores de progenitores pancreáticos como nestina y neurogenina-3 en las ratas diabéticas tratadas con IMT504. Estudiamos luego los efectos del IMT504 en un modelo de diabetes autoinmune en ratones BALB/c, muy semejante a la T1DM del humano. Se indujo la diabetes por la inyección de múltiples dosis bajas de STZ. En los ratones diabéticos demostramos que el tratamiento con el IMT504 disminuye en forma significativa la glucemia y este efecto perdura hasta 25 días después de la última inyección, mejora la respuesta frente a un test de tolerancia a la glucosa, aumenta el número de islotes y mejora su morfología, además de reducir marcadamente la infiltración leucocitaria de los islotes de Langerhans, tanto a tiempos cortos como al final del tratamiento. A tiempos cortos demostramos que el IMT504 induce un incremento en las citoquinas IL-6 y TNFα, las que podrían estar relacionadas con los efectos beneficiosos encontrados. Dado que ensayos preclínicos han demostrado que el IMT504 es una droga segura, nuestros resultados sugieren que el IMT504 podría tener potencial para su futuro uso en la clínica. (Con el apoyo de CONICET, ANPCYT Y UBA)