NUEVO MODELO DE REGULACIÓN DE PROCESOS CELULARES POR EL YING-YANG DE INMUNOFILINAS DE LA SUBFAMILIA FKBP

BALLMER L.T.; DANERI-BECERRA C.; MOLINARI A.M.; MAZAIRA G.I.; LAGADARI M.; ERLEJMAN A.G.; PIWIEN PILIPUK G.; GALIGNIANA M.D.

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunion Cientifica Anual de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2012

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica

Las inmunofilinas (IMMs) son proteínas que unen drogas inmunosupresoras, llamándose FKBPs a las que unen FK506 (tacrolimus). FKBP51 y FKBP52 son dos IMMs descriptas en los ‘90s como meros integrantes del complejo de chaperonas de los receptores de esteroides (SRs). Su función es aún poco conocida, pero no está relaciona con la inmunosupresión. Nuestro grupo se propuso elucidar el rol biológico de estas IMMs. Primero demostramos que se relacionan con el retrotransporte de SRs tales como GR y MR, los que son primariamente citoplasmáticos y forman complejos con FKBP51 en ausencia de hormona. Al unirse el esteroide, FKBP51 se intercambia por FKBP52, la que une dineína retrotransportando a los SRs. Observamos que un aumento de la razón FKBP52/FKBP51 favorece la acumulación nuclear de SRs, siendo FKBP52 un factor de anclado de GR a proteínas del nucleoesqueleto. A nivel transcripcional, FKBP51 es un fuerte inhibidor mientras que FKBP52 es inerte o potenciador, según el grado de expresión endógena de FKBP52 de las células usadas. Con el fin de evaluar si otros factores nucleares también son regulados por estas IMMs, se analizaron p53 y NFkB. Ambos son retrotransportados de manera similar a GR. En el caso de NFkB, el balance de ambas IMMs también afecta la actividad transcripcional de p65/RelA y su grado de retención nuclear, pero a diferencia de los SRs, la asociación de la IMM al factor es Hsp90-independiente. FKBP51 también fue encontrada en las mitocondrias, en donde cumple acciones antiapoptóticas. Consistente con ello, demostramos que esta IMM tiene alta expresión en células tumorales y se asocia a la telomerasa. Ambas FKBPs son también muy abundantes en el sistema nervioso. La sobreexpresión de FKBP52 favorece la diferenciación neuronal así como la neurorregeneración, mientras FKBP51 muestra una acción de retardo. En conclusión, nuestra evidencia experimental apoya un modelo en el que el balance de expresión entre FKBP51 y FKBP52 regula procesos celulares básicos.