Estudio de posibles activadores locales de TGFβ1 en hipófisis normales y prolactinomas experimentales.

RECOUVREUX MV; CAMILLETTI MA; LAPYCKYJ LARA; BECU-VILLALOBOS D; DÍAZ TORGA GRACIELA

Mar del PLAta

Congreso; LVII Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2012

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Posibles activadores locales de TGFβ1 en hipófisis normales y prolactinomas experimentales. M.Victoria Recouvreux, María Andrea Camilletti, Lara Lapyckyj, Damasia Becu-Villalobos y Graciela Díaz-Torga. IByME – CONICET, Bs As, Argentina Los prolactinomas son tumores benignos que en general responden bien al tratamiento con drogas dopaminérgicas. Sin embargo el 20% presentan resistencia a ese tratamiento y al presente no existen terapias alternativas. Al ser TGFβ1 un inhibidor de las funciones del lactotropo, proponemos al sistema TGFβ1 como blanco terapéutico para terapias alternativas en prolactinomas resistentes. Con ese objetivo nos abocamos, en primer lugar, a caracterizar el sistema TGFβ1 hipofisario y sus activadores locales en el modelo de prolactinoma causado por ausencia del receptor dopaminérgico D2 (ratones hembra Drd2-/-). Luego de su síntesis TGFβ1 permanece inactivo acoplado a la matriz extracelular. La activación es un proceso finamente regulado. Los activadores son tejido-específicos y no han sido estudiados aún en hipófisis. En el presente trabajo estudiamos la expresión y regulación de posibles activadores locales de TGFβ1. Por PCR en tiempo real encontramos disminuidos los niveles de ARNm de MMP2, MT1-MMP, trombospondina-1 (TSP1), integrina-β6 y calicreína en hipófisis Drd2-/-, acorde a los menores niveles de TGFβ1, activo y total, encontrados en este genotipo. Por zimografía detectamos solo las formas inactivas de las MMPs, Pro-MMP2 y Pro-MMP9, en homogenatos de hipófisis normales (Drd2+/+) y tumorales. Un tratamiento de 24hs con valerato de estradiol 0.1g/kg (E2) redujo los niveles de ARNm de ambas integrinas y de MMP2, pero incrementó marcadamente los niveles de TSP1 y calicreina en ambos genotipos, en forma concomitante con un incremento de TGFβ1 activo. Los bajos niveles de MMPs se condicen con el hecho de que los prolactinomas son tumores benignos. Solo los niveles de TSP1 y calicreína correlacionaron con los niveles de TGFβ1 activo en ambos genotipos y frente a un estímulo con estrógenos. Por lo tanto, postulamos a estas dos proteínas como posibles activadores locales de TGFβ1. Con el apoyo de CONICET y ANPCYT. Palabras clave: Prolactinomas, TGFβ-1, estradiol, dopamina.