Estrategias de rescate del proceso neurodegenerativo en el ratón PDAPP, modelo de la Enfermedad de Alzheimer

BEAUQUIS J; SARAVIA F

Mar del Plata

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2012

SAIC

“Estrategias de rescate del proceso neurodegenerativo en el ratón PDAPP, modelo de la Enfermedad de Alzheimer” Juan Beauquis, Flavia Saravia Departamento de Química Biológica FCEN, UBA e Instituto de Biología y Medicina Experimental CONICET La enfermedad de Alzheimer (AD) es el desorden neurodegenerativo más frecuente ligado al envejecimiento; su incidencia está en aumento y aún no existe un tratamiento efectivo. Se caracteriza por la pérdida progresiva de habilidades cognitivas, consecuencia de la disfunción sináptica y muerte neuronal en estructuras cerebrales asociadas a la emocionalidad y a los procesos de aprendizaje y memoria. Existen diversos ratones transgénicos que modelizan la AD familiar, presentando tanto signos histológicos como alteraciones conductuales. El estudio de estrategias que promuevan el rescate del proceso neurodegenerativo asociado a esta patología constituye un objetivo central en nuestro proyecto. Es sabido que tanto el ejercicio físico como el contacto con diversos estímulos de tipo social, cognitivo y sensorial tienen un relevante y positivo efecto sobre la función del cerebro y pueden prevenir el deterioro cognitivo, aunque no está claro de qué manera. Para explorar este punto, estudiamos diversos aspectos neuronales, gliales y vasculares en el hipocampo de ratones transgénicos para APP (Tg) -portadores de las mutaciones Swe e Ind (PDAPP-J20), modelo bien definido de la AD- expuestos durante 3 meses a un ambiente enriquecido, que incluyó mayor interacción social, actividad exploratoria y presencia de novedad. Los niveles de péptidos Aβ1-40 y 1-42 disminuyeron drásticamente en el homogenato de cerebro de ratones Tg a los 8 meses de edad, al finalizar el enriquecimiento ambiental, pero el depósito de placas amiloides en el hipocampo no mostró variaciones. Las células gliales participan activamente en esta patología, donde distinguimos dos poblaciones de astrocitos: los que se encuentran lejos de las placas y los que las están rodeando, hipertrofiados y de mayor volumen. En los Tg, los astrocitos GFAP+ no asociados a las placas, en cambio, tienen menor volumen que en los controles. Esta alteración glial puede ser indicativa de menor capacidad funcional y metabólica y perturbaría el sostén integral a las neuronas. La exposición a múltiples estímulos revirtió esta diferencia induciendo cambios morfológicos en los astrocitos, asemejándolos a los controles. Adicionalmente estudiamos la densidad de espinas dendríticas en neuronas maduras de la región de CA1 por tinción modificada de Golgi y la inmunoreactividad para sinaptofisina en CA3: ambos parámetros se encuentran disminuidos en el ratón PDAPP a los 8 meses de vida, lo que es indicativo de menor conectividad neuronal y disfunción sináptica. El giro dentado del hipocampo es una de las dos regiones cerebrales que mantienen la capacidad neurogénica durante la adultez. La proliferación y migración de las neuronas jóvenes granulares se encuentran severamente disminuidas en el Tg respecto al noTg, -medidas mediante inmunodetección de Ki67 y de doublecortin y análisis de microscopía confocal- y la estimulación no modifica esta alteración. Sin embargo, es capaz de aumentar significativamente el número de neuronas BrdU+/NeuN+ que se integran al circuito funcionalmente: el contacto con el ambiente estimulante potencia la supervivencia neuronal en el giro dentado del Tg. La actividad cerebral que supone el contacto con distintos estímulos en un ambiente enriquecido puede inducir importantes cambios gliales y neuronales aún en condiciones patológicas neurodegenerativas y puede constituir una beneficiosa estrategia de rescate.