EFECTO DE SGT-1α Y 14-3-3σ SOBRE LA REGULACIÓN DE GR Y AR

GISELA MAZAIRA, ALEJANDRO MOLINARI, AEJANDRA ERLEJMAN, MARIO GALIGNIANA

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; Congreso de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas; 2012

Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas

Los receptores esteroidales forman complejos con Hsp90 y una proteína TPR (tetratricopeptide repeat). La orientación de sus α-hélices antiparalelas le permite a algunas proteínas TPR asociarse con Hsp90 regulando así el retrotransporte y/o la actividad transcripcional de los receptores. Previamente demostramos que la unión de esteroide favorece el recambio de la proteína TPR FKBP51 por FKBP52, la que favorece el retrotransporte de receptores vía dineína y estimula su actividad transcripcional. Nuestro objetivo fue estudiar los efectos de otras proteínas TPR tales como 14-3-3σ y SGT-1α sobre GR y AR habida cuenta que estos receptores poseen acciones opuestas en ciertos tipos de cánceres como el prostático. Mientras que AR se comporta como un oncogén, GR es supresor tumoral. En ausencia de hormona, la fracción nuclear de GR fue significativamente menor (P≤0,05) que en células normales (31,5±4,2%) cuando se sobreexpresó a 14-3-3σ (20.2±3,1%) o el dominio TPR aislado (11,3±2,7%), siendo la velocidad de importación de GR menor (t0,5 = 4’,8’y12’ respectivamente). Sin embargo la sobreexpresión de SGT-1α no afectó significativamente tal propiedad. Ensayos de co-inmunoprecipitación demostraron que 14-3-3σ forma complejos con GR, pero no así SGT-1α, sugiriendo que 14-3-3σ desplaza al complejo FKBP52-dineína. Tanto 14-3-3σ como SGT-1α afectaron la actividad transcripcional de GR y AR, pero con patrones de modulación diferentes. Mientras que GR mostró curvas de activación bifásicas con ambas proteínas TPR (i.e., activación seguida de inhibición a mayor expresión), AR fue siempre activado independientemente del nivel de expresión de la proteína TPR. Estos resultados sugieren que la regulación ejercida por SGT-1α y 14-3-3σ sobre ambos receptores no sería dependiente de Hsp90 y ocurriría a nivel nuclear, y que sus elevados niveles de expresión como los encontrados en células tumorales prostáticas favorecerían el efecto oncogénico de AR en detrimento del efecto supresor de GR.