Rol de la progesterona en el diálogo recíproco entre células NK y células mieloides supresoras durante la progresión del cáncer de mama

SPALLANZANI, RAÚL GERMÁN; DALOTTO MORENO, TOMÁS; RAFFO IRAOLAGOITÍA, XIMENA LUCÍA; ZIBLAT, ANDREA; ÁVILA, DAMIÁN EZEQUIEL; DOMAICA, CAROLINA INÉS; FUERTES, MERCEDES BEATRIZ; SALATINO, MARIANA; ZWIRNER, NORBERTO WALTER

Buenos Aires

Taller; Primer Taller de Inmunidad Innata; 2012

Sociedad Argentina de Inmunología

El acetato de medroxiprogesterona (MPA) es un análogo sintético de la progesterona quese emplea como anticonceptivo y en terapias de reemplazo hormonal. Existen numerosasevidencias en estudios clínicos y en modelos experimentales murinos que demuestran elefecto pro-tumoral por parte de este compuesto, principalmente en cáncer de mama. Sinembargo, estos efectos pueden ser directos o indirectos, y sobre distintos componentesde la inmunidad innata. Las células citotóxicas naturales o natural killer (NK) cumplen unpapel importante en la inmunidad anti-tumoral a través de la inducción de la muerte de lascélulas tumorales y a través de la producción de interferón gama (IFN-γ) que permitemodular una respuesta adaptativa de tipo Th1 y citotóxico, más eficaz para controlar elcrecimiento del tumor primario y erradicar células metástasicas en órganos distantes talescomo el pulmón. Con el objeto de evaluar la capacidad del MPA de afectar el sistemainmune en un contexto de crecimiento de tumor mamario, empleamos la línea celularmurina 4T1 que no expresa los receptores clásicos de progesterona, posee la propiedadde hacer metástasis espontánea a diferentes órganos (entre ellos pulmón, hígado ycerebro) y promueve el reclutamiento de células mieloides supresoras (MDSCs) defenotipo Gr1+CD11b+ en bazo, que se caracterizan por ejercer efectos supresores en laproliferación de linfocitos T y que además podrían ejercen un efecto negativo sobre lafuncionalidad de las células NK en este contexto. Las MDSCs pueden agruparse en dossubpoblaciones de acuerdo a su nivel de expresión de Gr-1: las MDSCs Granulocíticas oG-MDSCs, que expresan altos niveles de Gr-1, importantes productoras de peroxinitritos ylas MDSCs Monocíticas (M-MDSCs) con niveles más bajos de Gr-1, mayor expresión dearginasa y producción de prostaglandina E2 y óxido nítrico, entre otros. En nuestrolaboratorio, observamos que animales portadores del tumor 4T1 tratados con MPApresentan respecto de sus controles (portadores de tumor pero no tratados con MPA) unaumento en el porcentaje y en la cantidad absoluta de células Gr1+CD11b+ conpredominio de G-MDSCs en bazo, mientras que en pulmón es mayoritaria la subpoblaciónde M-MDSCs. Este hecho se acompañó por un mayor número de metástasis pulmonarespor lo que podría contribuir a la progresión tumoral. Concluimos que el MPA ejerceefectos pro-tumorales, actuando probablemente sobre el microentorno tumoral, ya seadirecta- o indirectamente al promover el mayor reclutamiento de MDSCs. Creemos quelas células NK son un blanco importante de estos efectos. El estudio de los mecanismoscelulares y moleculares involucrados en este fenómeno permitirá conocer con mayorprofundidad el impacto ejercido por parte del MPA sobre la inmunidad innata anti-tumoral.