INFLUENCIA DEL MICROAMBIENTE TUMORAL EN EL EFECTO DEL ANTI-INFLAMATORIO NO ESTEROIDEO, INDOMETACINA, SOBRE CÉLULAS MIELOIDES SUPRESORAS

BLIDNER A; SALATINO M; MASCANFRONI I; BAL DE KIER JOFFE E; JASNIS MA; RABINOVICH GA; KLEIN S

Tucumán

Congreso; Reunión Anual Sociedad Argentina de Inmunología; 2011

SAI

Las células mieloides supresoras (MDSC) constituyen una población heterogénea con función inmunosupresora que favorece el crecimiento tumoral y las metástasis. La Indometacina (INDO) inhibe la acción de la enzima COX-2, activadora de la función de MDSC. Objetivo:Determinar el efecto de INDO sobre la actividad de MDSC y su relación con el microambiente tumoral. Resultados:El tratamiento de ratones portadores de LP07 (PLP07), que cursa con aumento de MDSC en bazo y ganglios, con 10uM INDO vía oral, revirtió la acumulación de MDSC en bazo (p=0,0121) y ganglio (p=0,04). Además disminuyó la supresión de las MDSC esplénicas sobre la proliferación de linfocitos in vitro (reacción mixta leucocitaria, MLR, Control vs MDSC p =0,0252, MDSC+Indo vs MDSC p=0,0098). Las MDSC de PLP07 tratados con INDO transferidas a ratones portadores del mismo tumor (transferencia adoptiva), disminuyeron el crecimiento tumoral (MDSC Indo vs Control p= 0,0013). La INDO ejerció un efecto diferente sobre las MDSC provenientes de médula ósea de ratones normales y diferenciadas in vitro con GM-CSF+INDO, ya que aumentó su capacidad supresora in vitro (MLR, N vs N+Indo p=0,0326) e in vivo (N vs N+Indo p= 0,015). En cambio, el agregado de medio condicionado de células LP07(MC) al medio de diferenciación produjo el efecto contrario, al revertir, la INDO, la actividad supresora de MDSC in vitro (MC vs MC+Indo p=0,0002) e in vivo (MC vs MC + Indo p=0,002), como observamos en MDSC provenientes de PLP07. Además, la INDO modificó en MDSC tratadas con MC+INDO, la expresión de genes asociados a inmunosupresión en un PCR array. Conclusión:Describimos un efecto dual de la INDO sobre las MDSC condicionadas o no por un microambiente tumoral. Proponemos que, cuando las MDSC provienen de ratones normales, la INDO aumenta su capacidad supresora, favoreciendo la resolución de un estado inflamatorio. Si las MDSC se encuentran condicionadas por un ambiente tumoral, la INDO, disminuyendo su capacidad supresora, permitiría una mejor respuesta antitumoral.