La expresión de Galectina-1 favorece el crecimiento tumoral y la formación de metástasis en cáncer de mama

DALOTTO MORENO TOMAS; CROCI DO; CERLIANI JP; DERGAN DYLON SL; MASCANFRONI I; RABINOVICH GA; SALATINO M

Capital Federal

Jornada; XXVII Jornadas Multidisciplinarias de Oncología del Instituto ?Ángel H. Roffo?; 2011

Insituto Angel H. Roffo

Galectina-1 (Gal1) es una lectina endógena con capacidad inmunosupresora que actúa atenuando la respuesta inmune a través de diversos mecanismos. Es por ello que en los últimos años, Gal1 ha sido identificada como una proteína asociada a escape tumoral. El objetivo del presente trabajo es investigar si la Gal1 tumoral contribuye a la inmunosupresión, al crecimiento tumoral y a la formación de metástasis en cáncer de mama y puede representar un nuevo blanco terapéutico. Para ello elegimos a la línea 4T1 de cáncer de mama murino que es altamente metastásica y expresa altos niveles de Gal1 y silenciamos la expresión de Gal1 utilizando un shRNA específico. Ratones hembras Balb-c fueron inoculados con 25x103 células 4T1 por ratón que expresaban (4T1 WT) o no Gal1 (4T1 KD) y se monitoreó el crecimiento tumoral, la formación de metástasis y la inmunosupresión asociada al tumor. En primer lugar, observamos que el bloqueo de la expresión de Gal1 indujo una reducción en el crecimiento tumoral y en el número y tamaño de las metástasis pulmonares. El análisis por inmunohistoquímica de los tumores y los pulmones determinó que los tumores 4T1 KD seguían siendo deficientes de Gal1 al día 28 de portación. Asimismo, los pulmones que se obtuvieron de ratones portadores de 4T1 WT poseían numerosas metástasis pulmonares fuertemente positivas para Gal1. El estudio de los componentes inmunes indicó que los ratones portadores de tumores 4T1 WT presentaron una mayor frecuencia de células T regulatorias (Tregs) CD4+CD25+Foxp3+ en bazo, en ganglios drenantes de tumor, intratumorales e intrapulmonares determinadas por citometría de flujo. Asimismo, el bloqueo de la expresión de Gal1 en el tumor revirtió la inmunosupresión generalizada que caracteriza el crecimiento del tumor de mama 4T1, lo cual se evidenció a través de una disminución en la frecuencia de Tregs y un aumento en la proliferación in vitro de linfocitos aislados de bazo y ganglio de ratones portadores de tumores KD. De acuerdo con el fortalecimiento de la respuesta inmune antitumoral, el bloqueo de la expresión de la Gal1 se vio acompañado de una disminución de las citoquinas del tipo Th2 (IL-5, IL-10). Finalmente demostramos que la administración i.p. del anticuerpo monoclonal neutralizante de Gal1 (F8.G7), recientemente generado, a ratones portadores del tumor 4T1 WT no sólo promovió una disminución en el crecimiento tumoral y en la formación de metástasis pulmonares, sino que también logró inducir una reversión de la inmunosupresión asociada al cáncer de mama. En resumen nuestros resultados demostraron que el bloqueo de la expresión de Gal1 efectivamente inhibió el crecimiento tumoral y la formación de metástasis en cáncer de mama y por ello postulamos a Gal1 como un nuevo blanco atractivo en el tratamiento del cáncer de mama metastásico