REVERSIBILIDAD DE LA HORMONO RESISTENCIA EN CARCINOMAS MAMARIOS MURINOS Y EVALUACIóN DE LA RESPUESTA COMBINADA A ESTRóGENOS Y MIFEPRISTONA (MIF) EN TUMORES SENSIBLES Y RESISTENTES.

WARGON VICTORIA, PAOLA ROJAS, JULIETA BOLADO, CLAUDIA LANARI

Mar del Plata

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2006

SAIC

Carcinomas mamarios murinos inducidos por progestágenos, de crecimiento hormono-independiente, regresionan con MIF (antiprogestágeno) ó 17-ß-Estradiol (E2). El tumor C4-HI regresiona lentamente induciendo diferenciación celular. Hemos desarrollado, por presión selectiva, una variante resistente a MIF (C4-HIR) que tiene muy baja expresión de la isoforma A del receptor de progesterona (RPA) (p< 0.05) y del receptor de estrógenos alfa (REα) (p< 0.05). El objetivo de este trabajo fue evaluar la reversibilidad de la resistencia adquirida a MIF y evaluar el efecto de terapias combinadas sobre el crecimiento tumoral en ambas líneas. Hembras BALB/c fueron transplantadas sc. con C4-HI (n=20) ó C4-HIR (n=20). Cuando los tumores median 1 cm2 comenzaron a tratarse con MIF (12 mg/kg/dia) y/o E2 (5mg, pellet sc.) Se observó que los C4-HI regresionaron más rápidamente con E2 y MIF que con E2 ó MIF por separado (p< 0.05). Los C4-HIR tratados con E2 ó MIF crecieron mas lento que el control pero regresionaron con ambos compuestos. Para estudiar la reversibilidad de la resistencia adquirida se hicieron sucesivos pasajes de C4-HIR en ausencia o presencia de MIF. Después de 7 pasajes (8 meses) se observó que C4-HIR revirtió el fenotipo resistente . Los tumores ahora sensibles a MIF expresaron altos niveles de RPA y REα (western-blot) observándose niveles similares o mayores que los del tumor parental C4-HI. Estos resultados demuestran la ventaja de tratamientos combinados que involucren al RE y RP en conjunto. Por otra parte, la reversibilidad de la hormono resistencia con la concomitante re expresión de receptores hormonales sugieren, por un lado la importancia de RPA mediando la acción de MIF, y por otro, que se podría descartar que la hormono resistencia está asociada a selección de clones con genes mutados capaces de sobrellevar la presencia de la hormona antagónica, y se ajustaría más a la existencia de mecanismos regulatorios epigenéticos.