Caracterización funcional de anticuerpos monoclonales (mAb) bloqueantes de Galectina-1 (Gal1): efecto dual sobre la función inmune y el remodelado de la vasculatura tumoral in vivo

CROCI DO; MASCANFRONI I; CERLIANI JP; SALATINO M; OUYANG J; DERGAN-DYLON S; DALOTTO MORENO T; SHIPP M; RABINOVICH G

Mar del Plata

Congreso; LVI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2011

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Previamente demostramos que Gal1, a través de su interacción con glicanos específicos, promueve neovascularizacion y escape tumoral, lo cual sugiere un nuevo blanco terapéutico en  procesos tumorales. El objetivo del presente trabajo fue desarrollar una herramienta terapéutica basada en la utilización de mAbs capaces de bloquear la actividad de Gal1 en el microambiente tumoral. Inicialmente, seleccionamos tres mAbs anti-Gal1 y evaluamos su capacidad inhibitoria sobre células endoteliales (CE) expuestas a Gal1. Solo un clon (F8.G7) inhibió la unión de Gal1 a CE (p<0,05), y redujo la proliferación (P<0,01), migración (P<0,01) y tubulogénesis (P<0,01) inducida por Gal1. En protocolos terapéuticos, la administración de F8.G7 (7,5 mg/Kg cada 3 días) redujo el crecimiento tumoral (tumores B16, KS, LLC1) (p<0,05) e indujo un marcado remodelado de la vasculatura neoplásica. En tal sentido, observamos una mayor presencia de pericitos maduros (p<0.01), una disminucion del diametro vascular medio (p<0.01) y una reducción de la hipóxia tumoral (F8.G7 vs. Isotipo p<0.05). Por otro lado, la administración terapéutica de F8.G7 incrementó la proliferación (p<0.01) y la liberación de IFN-g (p<0.05) e IL-17 (p<0.05) antígeno específica de células CD4+ extraídas de ganglios drenantes de tumor (GDs). Asimismo, observamos una menor frecuencia de células Treg (p<0.05), menor producción de IL-10 (p<0.05) y un incremento en el número de células CD8+-IFN-γ+ en el parénquima tumoral. Finalmente, observamos que los tumores tratados con F8.G7 presentaron un mayor influjo de células T fluorescentes (p<0,05) inoculadas por vía intravenosa, sugiriendo una conexión causal entre los fenómenos de remodelado vascular y respuesta inmune. En conjunto, estas evidencias nos permiten postular al mAb F8.G7 anti-Ga1 como el primer agente terapéuico multifuncional capaz de atenuar la angiogénesis patológica y de mejorar la acción de células T efectoras con el fin de limitar el crecimiento tumoral.